2021 Fiscal Year Research-status Report
生理実験と分子動力学計算を組み合わせた新規リアノジン受容体制御機構の解析
| Project/Area Number |
19K07306
|
|---|
| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
山澤 徳志子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (00282616)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012)
小川 治夫 東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (40292726)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | カルシウム / リアノジン受容体 / 悪性高熱症 / 熱 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
筋小胞体膜にあるリアノジン受容体（RyR1）は、Ca2+誘発性Ca2+放出（Ca2+-induced Ca2+ release; CICR）の特性を示す。300種類以上のRyR1の点突然変異が同定されており、悪性高熱症（MH）やセントラルコア病（CCD）等の筋疾患を引き起こすと考えられている。たった一つのアミノ酸変異が、この巨大なRyR1チャネル蛋白分子の働きを変調する制御機構や実際の病態との相関は未だ不明な点が多い。
RyR1のN末端領域の構造的特徴についての知識を得るために、in silicoで、RyR1の変異体の分子構造を構築することにより、これまでに機能解析をしたMH変異体および野生型の分子動力学（MD）計算を行った。
これら結果をもとに、遺伝子点変異マウスを作出し、個体レベルで検証した。RyR1遺伝子点変異マウスのホモは胎生死を引き起こした。野生型マウスでは、2時間のイソフルラン吸入麻酔中、ほとんど体温上昇は見らなかった。一方、ヘテロマウスはイソフルラン吸入開始後20分頃から急激な体温上昇を引き起こし、最終的には43℃まで体温が上昇して死亡するMH様症状を示した。RyR1阻害薬であるダントロレンの事前投与により体温上昇を阻害した。また、イソフルラン麻酔により体温上昇中のヘテロマウスにダントロレンを投与することで体温低下を引き起こした。これより、RyR1遺伝子点変異ヘテロマウスは悪性高熱症モデル動物とし
て有用であることが示された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規悪性高熱症モデルマウスを作製し、リアノジン受容体変異体遺伝子の個体レベルでの機能解析方法が当初の計画以上に進んだ。
|
| Strategy for Future Research Activity |
新規MHモデル動物のヘテロ接合体を特性を解析し報告した。今年度はホモマウスの解析を進めている。
|
| Causes of Carryover |
研究実験期間を延長したため。
|
-
[Journal Article] A novel RyR1-selective inhibitor prevents and rescues sudden death in mouse models of malignant hyperthermia and heat stroke2021
Author(s)
Yamazawa, T., T. Kobayashi, N. Kurebayashi, M. Konishi, S. Noguchi, T. Inoue, Y.U. Inoue, I. Nishino, S. Mori, H. Iinuma, N. Manaka, H. Kagechika, A. Uryash, J. Adams, J.R. Lopez, X. Liu, C. Diggle, P.D. Allen, S. Kakizawa, K. Ikeda, B. Lin, Y. Ikemi, K. Nunomura, S. Nakagawa, T. Sakurai, and T. Murayama
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 4293
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
