免疫チェックポイント阻害薬が誘発する免疫関連有害事象の克服戦略

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07741
• Research Institution: Hyogo University of Health Sciences
• Principal Investigator: 大野 喜也 兵庫医療大学, 薬学部, 講師 (40509155)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 稔之 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30217054)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 免疫関連有害事象

Outline of Annual Research Achievements

免疫チェックポイント阻害薬はがんに対する免疫応答を誘導する一方、自己に対する免疫寛容をも解除して自己免疫性・炎症性の組織傷害 (免疫関連有害事象, irAE) をもたらす。近年、免疫チェックポイント阻害薬を用いたがん免疫療法の拡大に伴い、irAEの報告が増加している。irAEの重症化は免疫チェックポイント阻害薬によるがん治療の継続を困難にするが、irAEの発症機構には不明な点が多く、克服は難しい。
そのため、免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍作用の免疫学的機序に加え、irAEの発生機序の解明とその克服が急がれる。しかし、動物モデルではirAEが出現しにくく、適切なモデルが不足している。研究代表者らは、複数の免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせて担がんマウスに投与することで、マウス免疫チェックポイント阻害薬に起因する肝障害が誘発されることを見出した。さらに、このirAE肝障害のマウスモデルを用いて、肝臓における組織学的検討を行ったところ、白血球の浸潤を認めた。しかし、本肝障害は、NK細胞の除去の影響を受けなかったため、それ以外の細胞の関与が示唆される。現在、T細胞サブセットを中心に、肝障害の責任細胞について検討を進めている。さらに、微生物暴露を目的としたコンベンショナル環境におけるマウスの飼育や加齢マウスを用いて、TCRの多様性の拡大が本肝障害に与える影響について検討を試みた。その結果、SPF環境と比較してコンベンショナル環境では、肝障害の程度が若干増悪する傾向にあった。一方、加齢マウスではその程度が低くなる傾向にあった。これらの詳細な解析については、現在進行中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、研究代表者らの独自のirAEマウスモデルを用いて、肝障害の発症を修飾する因子について検討する計画であり、概ね予定通り進行している。

Strategy for Future Research Activity

次年度以降は、継続してirAE肝障害マウスにおける肝障害の発症機序（責任細胞やエフェクター分子）について検討を進める予定である。また、IL-18の正常組織保護作用についても検討を進める。

Causes of Carryover

2019年度は、概ね計画的な予算執行が行われた。
生じた次年度使用額が10,000円以下であり、当初の予定から変更はない。