Elucidaion of muscular pathology of SBMA using disease specific iPSCs

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07969
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡田 洋平 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 教授 (30383714) ; 伊藤 卓治 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 助教 (30794151)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 疾患iPS細胞 / 球脊髄性筋萎縮症 / 骨格筋 / トランスクリプトーム

Outline of Annual Research Achievements

(1) iPS由来骨格筋の分化誘導と成熟度・機能性評価システムの開発：これまでに開発した培養法を改良し、ヒトiPS細胞から簡便・迅速・高効率に骨格筋を誘導する培養法を確立した。さらに、この方法で誘導した骨格筋を三次元で培養し、筋収縮を得ることに成功した。さらに、複数の化合物を添加してシグナルを制御することで、より成熟した骨格筋を得ることに成功している。
(2) SBMA患者iPS細胞由来骨格筋における病態解析：SBMA患者、および健常者iPS細胞から骨格筋への分化誘導を行い、疾患表現型を解析した。その結果、細胞死、成熟度などについては大きな病態変化が観察されなかったが、骨格筋分化に関与する複数の遺伝子発現変化や速筋の減少など、これまでに報告されている複数の病態変化が観察された。
(3) 患者iPS由来骨格筋の病態関連因子の探索：候補アプローチによる遺伝子発現変化を行ったところ、患者由来骨格筋で病態変化を示す分子を複数同定した。さらに、トランスクリプトーム解析を行い、病態に関与すると考えられる複数の分子を同定し、その解析を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients (2023)
  • Author(s): Nakamura R, Tohnai G, Nakatochi M, Atsuta N, Niwa J, Doyu M, Onodera K, Ito T, Okada Y, Okano H, Sobue G, JaCALS study group et al.,
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: 94 Pages: 816-824
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330851
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simple and efficient differentiation of human iPSCs into contractible skeletal muscles for muscular disease modeling (2023)
  • Author(s): Rashid MI, Ito T, Miya F, Shimojo D, Arimoto K, Onodera K, Okada R, Nagashima T, Yamamoto K, Khatun Z, Shimul RI, Niwa J, Katsuno M, Sobue G, Okano H, Sakurai H, Shimizu K, Doyu M, Okada Y*
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 13 Pages: 8146
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34445-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Oiwa K, Watanabe S, Onodera K, Iguchi Y, Kinoshita Y, Komine O, Sobue A, Okada Y, Katsuno M, Yamanaka K
  • Journal Title: Sci Adv Volume: 9 Pages: eadf689
  • DOI: 10.1126/sciadv.adf6895
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An Exploratory Trial of EPI-589 in Amyotrophic Lateral Sclerosis (EPIC-ALS): Protocol for a Multicenter, Open-Labeled, 24-Week, Single-Group Study (2023)
  • Author(s): Haji S, Fujita K, Oki R, Osaki Y, Miyamoto R, Morino H, Nagano S, Atsuta N, Kanazawa Y, Matsumoto Y, Arisawa A, Kawai H, Sato Y, Sakaguchi S, Yagi K, Hamatani T, Kagimura T, Yanagawa H, Mochizuki H, Doyu M, Sobue G, Harada M, Izumi Y
  • Journal Title: JMIR Res Protoc Volume: 12 Pages: e42032
  • DOI: 10.2196/42032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] iPS 細胞を用いた神経疾患の病態解明と治療戦略 (2023)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Journal Title: 機能的脳神経外科 Volume: 62 Pages: 42-48
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] iPS細胞を用いた神経疾患研究 (2023)
  • Author(s): 岡田洋平、伊藤卓治、小野寺一成
  • Journal Title: 日本臨床検査医学会誌 Volume: 71 Pages: 704-710
• [Presentation] Elucidating early pathophysiology of spinal-bulbar muscular atrophy using disease-specific iPSCs (2023)
  • Author(s): 小野寺 一成, 下門 大祐, 石原 康晴, 太田 明伸, 宮 冬樹, Rashid Muhammad Irfanur, 伊藤 卓治, 岡田 梨奈, 細川 好孝, 道勇 学, 祖父江 元, 勝野 雅央, 岡野 栄之, 岡田 洋平
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Pathophysiological analysis of motor neuron diseases focusing on neuromuscular interactions (2023)
  • Author(s): Okada Y
  • Organizer: 第46回日本神経科学大会
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた神経変性疾患の病態解明・治療開発研究 (2023)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 愛知医科大学加齢医科学研究所40周年記念学術講演会
• [Presentation] Understanding the pathology caused by neuromuscular interactions in motor neuron disease (2023)
  • Author(s): Okada Y
  • Organizer: Fujita International Symposium on Brain Science 2023
  • Invited
• [Presentation] Exploration of pathogenic molecules in motor neuron disease using the human ipsc-derived neuromuscular model (2023)
  • Author(s): Ito T, Rashid MI, Onodera K, Okada R, Shimojo D, Tanaka S, Katsuno M, Sobue G, Doyu M, Okano H, Okada Y
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] The effects of small molecule compounds on the differentiation and maturation of iPSCderived skeletal muscle (2023)
  • Author(s): Jamee FU, Ito T, Rashid MI, Sakurai H, Okada Y
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Establishment of a more efficient disease model for ALS using feeder-free disease specific iPSCs (2023)
  • Author(s): Khatun Z, Onodera K, Yamaguchi S, Okada R, Ito T, Rashid MI, Inoue H, Aoki M, Okano H, Doyu M, Okada Y
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] The effects of small molecule compounds on the maturation of iPSC-derived skeletal muscle (2023)
  • Author(s): Jamee FU, Ito T, Rashid MI, Sakurai H, Okada Y
  • Organizer: 第23回日本再生医療学会総会
• [Presentation] ALSの早期診断・遺伝子診断 (2023)
  • Author(s): 中村亮一、熱田直樹，藤内玄規，丹羽淳一，道勇 学，祖父江 元
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症（ALS）新規治療基軸エダラボンの臨床効果に関する検証 (2023)
  • Author(s): 湯淺知子，川頭祐一，丹羽淳一，道勇 学
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Phase 3b extension study to evaluate the efficacy and safety of 2 dosing regimens of oral edaravone in patients with amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Rothstein J, De Silva S, Zinman L, Chum M, Chio A, Ludolph AC, Sobue G, Doyu M, Selness D, Todorovic V, Hirai M, Takahashi F, Sakata T, Wamil A, Salah A, Apple S
  • Organizer: 148th Annual Meeting American-Neurological-Association (ANA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Phase 3B extension study evaluating superiority of daily vs approved on/off oral edaravone dosing in patients with amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Rothstein J, Desilva S, Zinman L, Chum M, Chio A, Ludolph AC, Sobue G, Doyu M, Selness D, Todorovic V, Hirai M, Takahashi F, Wamil A, Salah A, Apple S
  • Organizer: 22nd Annual Meeting of the Northeast Amyotrophic Lateral Sclerosis Consortium (NEALS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients (2023)
  • Author(s): Nakamura R, Tohnai G, Nakatochi M, Niwa JI, Doyu M, Fujimori K, Morimoto S, Okada Y, Okano H, Sobue G et al.,
  • Organizer: 34th international symposium on ALS/MND
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Phase 3B extension study evaluating superiority of daily vs approved on/off oral edaravone dosing in patients with amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Rothstein J, Desilva S, Zinman L, Chum M, Chio A, Ludolph AC, Sobue G, Doyu M, Selness D, Todorovic V, Hirai M, Takahashi F, Wamil A, Salah A, Apple S
  • Organizer: 26th World Congress of Neurology (WCN)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Phase 3B study evaluating superiority of daily dosing vs approved on/off oral edaravone dosing over 48 weeks in patients with amyotrophic lateral sclerosis (MT-1186-A02) (2023)
  • Author(s): Salah A, Desilva S, Zinman L, Chum M, Chio A, Ludolph AC, Sobue G, Doyu M, Selness D, Todorovic V, Hirai M Wamil A, Apple S
  • Organizer: 26th World Congress of Neurology (WCN)
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 愛知医科大学 医学部 神経内科
  • URL: https://www.aichi-med-u.ac.jp/su06/su0607/su060703/02.html
• [Remarks] 愛知医科大学 加齢医科学研究所 神経iPS細胞研究部門
  • URL: https://okadalab-hp.com/