2020 Fiscal Year Research-status Report
IL-6阻害による重症肺高血圧症の新規治療法開発に向けた基盤的研究
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19K08506
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
稲垣 薫克 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (20638366)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石橋 知彦 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (30722285)
中岡 良和 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (90393214)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / 肺血管リモデリング / 炎症 / Interleukin-6 / ヘルパーT細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肺動脈性肺高血圧症（PAH）にみられる肺血管の異常なリモデリングの進行過程におけるIL-6シグナルが関与する時期および細胞や組織を明らかにし、PAH発症機構の解明を目指すことを目的としている。
これまでに炎症性サイトカインのInterleukin-6（IL-6）欠損ラットを作製し、軽度から重症度の肺高血圧症ラットモデルをIL-6欠損ラットに適用して解析を行った結果、軽度から中等症の低酸素誘発性肺高血圧症(HPH)モデル、モノクロタリン肺高血圧症モデルおよび最重症モデルであるSuHxラットモデルのいずれにおいてもIL-6欠損ラットでは、PAH病態の有意に抑制されることが明らかとなった。次に、IL-6シグナルが機能する細胞をより詳細なレベルで特定するために、Cre-loxpシステムによる細胞特異的IL-6シグナル欠損マウスにHPHマウスモデルを適用し検討した。IL-6受容体の一つであるgp130のfloxマウスとVE-Cadherin-CreERT2マウス、SMMHC-CreERT2マウス、およびCD4-Creマウスをそれぞれ掛け合わせ、HPHモデルのPAHフェノタイプの比較を行った結果、gp130 flox：CD4 Creマウスにおいて有意な右心室収縮期圧の低下と肺血管中膜肥厚の抑制といったPAH病態抑制効果が確認された。また、ラットのSuHxモデルにおける肺の免疫染色により、血管リモデリングを呈する血管周囲にはIL-6の下流シグナルであるリン酸化STAT3と血球細胞、特にCD4陽性細胞が共染される傾向が確認された。以上のことから、軽度から重症のPAHにおいて、IL-6はヘルパーT細胞に作用することでPAHの病態形成に寄与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでにラットを対象とした3種のPAHモデルおよびマウスの低酸素性肺高血圧症モデルにおいて、IL-6シグナルが肺血管病変の形成に重要であることを見出し、さらにその作用点は免疫細胞、特に、CD4陽性細胞である可能性を示した。
また、当センターで開始している、肺高血圧症における炎症性サイトカイン解析の臨床研究（研究開発番号：M30-060-3）では、現在までに、70名の肺高血圧症患者検体、および70名の健常者検体を収集し、その一部の血清中IL-6レベルを測定を行った結果、PAH患者では有意に血中IL-6が上昇していることが確認された。今後は更なるサンプルの集積を進め、課題終了までに100例の集積を目指し、PAHサブタイプ別のIL-6シグナル活性化プロファイルを血清サイトカイン解析により明らかにする。
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| Strategy for Future Research Activity |
2021年度はIL-6シグナル阻害の臨床応用を目指すために、IL-6阻害が心臓に及ぼす影響を明らかにするため、SuHxモデルにおける右心機能の経時変化を7T-MRIで経時的に計測することにより右心不全発症のタイミングを明らかにする。また、右心室にのみ負荷を与える肺動脈結紮（PAB）モデルを野生型およびIL-6KOラットに適用し、右心機能に及ぼす影響について7T-MRI、心臓超音波検査、またはコンダクタンスカテーテルによる心室圧容積関係の解析により明らかにする。また、重症PAHモデルであるSuHxラットモデルにおいて、肺およびリンパ組織における免疫細胞動態をFACSや遺伝子発現解析により明らかにする。
さらに、肺高血圧症患者に対して、疾患特異的な炎症性サイトカインシグナルの活性化を明らかにするべく、 単施設・前向き・観察研究にて既存情報と研究用に採取する血液試料を用いて検討する。国立循環器病研究センターに来院した肺高血圧患者自身から文書による同意が得られて採取した患者血清を対象とし、これまで集積したPAH患者血清サンプルおよび健常者におけるIL-6濃度測定をELISAおよび網羅的サイトカイン解析により明らかにするとともに、末梢血単核球における免疫細胞動態の検討を行う。
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