血管内皮細胞の核酸受容体を介した糖尿病性血管障害の発症機序の解明と予防方法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08584
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任准教授 (40637568)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 慢性炎症 / 血管内皮機能 / 核酸受容体 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病の最大の合併症は血管病であり、その予防が糖尿病患者の予後改善に不可欠である。血管内皮機能障害は血管合併症の初期段階であり、可逆的であるために治療標的とされているが、現在の血糖降下を目的とする糖尿病治療では、その予防・治療効果は不十分である。
我々は、高血糖が引き起こす慢性炎症が血管内皮機能障害を発症させるメカニズムとして、自然免疫機構である核酸受容体を介した炎症に注目し研究を行っている。初年度は、主な核酸受容体であるToll 様受容体9（TLR9） やstimulator of IFN gene（STING）の欠損マウスにおいて、ストレプトゾトシン（STZ）によって糖尿病を誘導すると、アセチルコリンによって誘導される血管弛緩反応は、野生型マウスに比べて悪化しないことが分かった。この結果は、糖尿病で引き起こされる血管障害によって、遊離する核酸断片が、血管内皮細胞における核酸受容体を活性化して、炎症を惹起し、血管内皮機能障害を引き起こすことを示唆している。これまで、糖尿病性血管機能障害における核酸受容体の役割については報告されておらず、今回得られた結果は、糖尿病性血管機能障害の新規治療標的を示唆するものと期待している。
現在は、高血糖で核酸受容体が活性化されるメカニズムを、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（HUVEC）を用いて、TLR9やSTINGのアゴニストによって炎症性物質等の発現が変化するかどうかを検討しており、核酸受容体が、血管内皮細胞における炎症性物質の発現や炎症シグナルに関与するか検討中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度は主に、TLR9欠損マウスとSTING欠損マウスを用いて、糖尿病条件下における、血管内皮機能障害の差を検証する予定としていたことから、研究の進捗状況は順調と考えている。また、予定通り、血管内皮機能障害特異的DNase II欠損マウスの作製も開始しており、2年次の検討に用いる予定である。また、HUVECに対してTLR9やSTINGのアゴニストやアンタゴニストを作用させるin vitro実験も開始しており、これらの核酸受容体の活性化が、血管内皮細胞における炎症を惹起することも確認できた。以上より、研究計画は概ね順調に経過していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

血管内皮機能障害特異的DNase II欠損マウスを用いて、内皮細胞における遊離核酸増加が、糖尿病性血管内皮機能障害に与える影響を明らかにする。
STZ以外にも肥満誘導性の糖尿病モデルにおいても、血管内皮機能障害に核酸受容体が関与するか検討する。
高血糖で核酸受容体が活性化されるメカニズムを、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（HUVEC）を用いて検討しており、核酸受容体が、血管内皮細胞における炎症やそのシグナルへの関与を検討する。さらに、核酸受容体の活性化メカニズムを明らかにすることで、そこを標的とした、糖尿病性血管機能障害の新規治療方法の開発を目指したい。

Causes of Carryover

[理由]他業務の都合を調整できず、当初参加を予定していた国際学会（アメリカ心臓協会国際学会）に参加できなかった。また、コロナウイルス問題で国内学会（日本循環器学会）は延期されたため、参加できなかった。これらの理由で、差額が生じました。
[使用計画]次年度助成金と合わせて欧州心臓病学会や上述の学会に参加して、積極的にデータの発表と情報収集を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Deterioration of biventricular strain is an early marker of cardiac involvement in confirmed sarcoidosis (2020)
  • Author(s): Kusunose Kenya、Fujiwara Mika、Yamada Hirotsugu、Nishio Susumu、Saijo Yoshihito、Yamada Nao、Hirata Yukina、Torii Yuta、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • Journal Title: European Heart Journal - Cardiovascular Imaging Volume: 21 Pages: 796～804
  • DOI: 10.1093/ehjci/jez235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Levels of Adiponectin Expression in Peri-Renal and Subcutaneous Adipose Tissue and Its Determinants in Human Biopsied Samples (2020)
  • Author(s): Maimaituxun Gulinu、Fukuda Daiju、Izaki Hirofumi、Hirata Yoichiro、Kanayama Hiro-omi、Masuzaki Hiroaki、Sata Masataka、Shimabukuro Michio
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 10 Pages: 897
  • DOI: 10.3389/fendo.2019.00897
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Toll‐Like Receptor 9 Plays a Pivotal Role in Angiotensin II?Induced Atherosclerosis (2019)
  • Author(s): Fukuda D*, Nishimoto S*, Aini K, Tanaka A, Nishiguchi T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Masuda K, Naruto T, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Imoto I, Akasaka T, Shimabukuro M, Sata, M.
  • Journal Title: Journal of the American Heart Association Volume: 8 Pages: e010860
  • DOI: 10.1161/JAHA.118.010860
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Left atrial functional response after a marathon in healthy amateur volunteers (2019)
  • Author(s): Hirata Y, Kusunose K, Yamada H, Morita S, Torii Y, Nishio S, Zheng R, Saijo Y, Fukuda D, Yagi S, Soeki T, Sata M.
  • Journal Title: Int J Cardiovasc Imaging Volume: 82 Pages: 1778-1787
  • DOI: 10.1007/s10554-018-1502-2
• [Journal Article] Association of Echocardiography Before Major Elective Non-Cardiac Surgery With Improved Postoperative Outcomes ― Possible Implications for Patient Care ― (2019)
  • Author(s): Kusunose Kenya、Torii Yuta、Yamada Hirotsugu、Nishio Susumu、Hirata Yukina、Saijo Yoshihito、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 83 Pages: 2512～2519
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0663
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pulmonary Artery Hypertension-Specific Therapy Improves Exercise Tolerance and Outcomes in Exercise-Induced Pulmonary?Hypertension (2019)
  • Author(s): Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Nishio Susumu、Hirata Yukina、Saijo Yoshihito、Torii Yuta、Yamada Nao、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • Journal Title: JACC: Cardiovascular Imaging Volume: 12 Pages: 2576～2579
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2019.07.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rivaroxaban, a specific FXa inhibitor, improved endothelium-dependent relaxation of aortic segments in diabetic mice (2019)
  • Author(s): Pham Phuong Tran、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Shimabukuro Michio、Sata Masataka
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 11206
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47474-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adult onset of Immunoglobulin A vasculitis ? A case report (2019)
  • Author(s): Yagi Shusuke、Endo Itsuro、Murakami Taichi、Hida Tetsuya、Yamamoto Yousuke、Soga Tomohiro、Ise Takayuki、Kusunose Kenya、Yamaguchi Koji、Fukuda Daiju、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Kawahito Shinji、Sata Masataka
  • Journal Title: The Journal of Medical Investigation Volume: 66 Pages: 344～346
  • DOI: 10.2152/jmi.66.344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of Decreased Docosahexaenoic Acid Level After Statin Therapy and Low Eicosapentaenoic Acid Level with In-Stent Restenosis in Patients with Acute Coronary Syndrome (2019)
  • Author(s): Yagi S, Kondo D, Ise T, Fukuda D, Yamaguchi K, Wakatsuki T, Kawabata Y, Ito H, Saijo Y, Seno H, Sutou K, Ueno R, Todoroki T, Kusunose K, Matsuura T, Tobiume T, Yamada H, Soeki T, Shimabukuro M, Aihara KI, Akaike M, Sata M.
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 26 Pages: 272～281
  • DOI: 10.5551/jat.44735
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lambda-like J wave due to acute myocardial infarction of the diagonal branch (2019)
  • Author(s): Yagi Shusuke、Ueno Rie、Sutou Kumiko、Wakatsuki Tetsuzo、Yamaguchi Koji、Saijo Yoshihito、Hara Tomoya、Ise Takayuki、Kusunose Kenya、Bando Mika、Matsuura Tomomi、Tobiume Takeshi、Yamada Hirotsugu、Fukuda Daiju、Soeki Takeshi、Akaike Masashi、Sata Masataka
  • Journal Title: The Journal of Medical Investigation Volume: 66 Pages: 185～187
  • DOI: 10.2152/jmi.66.185
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteolytic primary bone lymphoma in the multiple bones (2019)
  • Author(s): Yagi S, Zheng R, Nishiyama S, Kawabata Y, Ise T, Sugiura K, Yoshinari H, Nishisho T, Bando Y, Kagawa K, Fukuda D, Soga T, Saijo Y, Kusunose K, Yamaguchi K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Kawahito S, Akaike M, Sata M.
  • Journal Title: The Journal of Medical Investigation Volume: 66 Pages: 347～350
  • DOI: 10.2152/jmi.66.347
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Peri-renal fat volume is negatively associated with the adiponectin expression in human. (2019)
  • Author(s): Maimaituxun G, Fukuda D, Yagi S, Hirata Y, Iwase T, Takao S, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Tobiume T, Yamaguchi K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Harada M, Sata M, Shimabukuro M.
  • Organizer: 第4回日本血管不全学会学術集会・総会
• [Presentation] Kidney fat and its impact on coronary artery. (2019)
  • Author(s): Maimaituxun G, Fukuda D, Yagi S, Hirata Y, Iwase T, Takao S, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Tobiume T, Yamaguchi K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Harada M, Sata M, Shimabukuro M.
  • Organizer: 第4回日本血管不全学会学術集会
• [Presentation] Impact of epicardial adipose tissue thickness on left ventricular diastolic dysfunction in human. (2019)
  • Author(s): Maimaituxun G, Kusunose K, Yamada H, Fukuda D, Yagi S, Hirata Y, Iwase T, Soeki T, Sata M, Shimabukuro M.
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Type 2 diabetes but not apicardial adipose tissue thickness is a predictor for coronary artery diseases in women. (2019)
  • Author(s): Maimaituxun G, Fukuda D, Yagi S, Iwase T, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Sata M, Shimabukuro M.
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 経食道心エコーガイド下の経皮的腫瘍生検により早期に診断し得た心臓原発血管肉腫の一例 (2019)
  • Author(s): 中村昌史、川端豊、伊勢孝之、藤本裕太、原田貴文、松本和久、西條良仁、上野理絵、山田なお、伊藤浩敬、轟貴史、楠瀬賢也、飛梅威、山口浩司、福田大受、八木秀介、山田博胤、添木武、若槻哲三、佐田政隆
  • Organizer: 第114回日本循環器学会中国・四国合同地方会
• [Presentation] 先天性二尖弁に対するTAVIの2例 (2019)
  • Author(s): 志村拓哉、伊勢孝之、川端豊、藤本裕太、松本和久、上野理絵、山田なお、伊藤浩敬、松浦朋美、楠瀬賢也、飛梅威、山口浩司、八木秀介、福田大受、山田博胤、添木武、若槻哲三、黒部裕嗣、藤本鋭貴、北川哲也、佐田政隆
  • Organizer: 第114回日本循環器学会中国・四国合同地方会
• [Presentation] 拡張期僧帽弁逆流の治療適応判断に心房心室同時ペーシングが有効であった1例 (2019)
  • Author(s): 谷彰浩、楠瀬賢也、松本和久、松浦朋美、伊勢孝之、飛梅威、山口浩司、八木秀介、福田大受、山田博胤、添木武、若槻哲三、赤池雅史、佐田政隆
  • Organizer: 第114回日本循環器学会中国・四国合同地方会
• [Presentation] 抗凝固薬の新しい可能性、会長企画セッションー心血管薬物治療の新たな可能性ー (2019)
  • Author(s): 添木武，福田大受，松浦朋美，植松悦子，佐田政隆
  • Organizer: 第4回J-ISCP（国際心血管薬物療法学会日本部会）年次学術集会
• [Presentation] A link of adiponectin expression to kidney adipose tissue volume in human. (2019)
  • Author(s): Maimaituxun G，Fukuda D, Izaki H, Hirata Y, Masuzaki H, Kanayama H, Sata M, Shimabukuro M
  • Organizer: 第4回J-ISCP（国際心血管薬物療法学会日本部会）年次学術集会
• [Presentation] Gender specific impact of epicardial adipose tissue thickness on coronary artery disease. (2019)
  • Author(s): Maimaituxun G，Fukuda D, Yagi S, Hirata Y, Iwase S, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Yamaguchi H, Yamada H, Soeki T、Wakatsuki T, Sata M，Shimabukuro M
  • Organizer: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] 血管の炎症と動脈硬化における核酸断片受容体の役割 (2019)
  • Author(s): 福田大受
  • Organizer: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術総会
• [Presentation] 血管の炎症と動脈硬化発症における核酸受容体の役割 (2019)
  • Author(s): 福田大受、佐田政隆
  • Organizer: 第40回日本炎症・再生医学会
• [Presentation] 房室ブロックの予防に順行性速伝導路と順行性遅伝導路のマッピングが有用であった順行性速伝導路の下方偏位を伴う遅速型房室結節リエントリー性頻拍の１例 (2019)
  • Author(s): 井口裕貴、飛梅威、松本和久、坂東左知子、松浦朋美、添木武、志村拓哉、髙橋智子、谷彰浩、藤本裕太、大櫛祐一郎、數藤久美子、髙橋智紀、上野理絵、門田宗之、川端豊、坂東美佳、山田なお、伊藤浩敬、伊勢孝之、楠瀬賢也、山口浩司、八木秀介、福田大受、山田博胤、若槻哲三、佐田政隆
  • Organizer: 第259回徳島医学会学術集会
• [Presentation] 房室ブロックの進行に伴い明らかになり、恒久的ペースメーカー植込み術後のファーフィールドR波センシングへの関与が疑われた束枝心室間副伝導路の１例 (2019)
  • Author(s): 木田貴弘、飛梅威、松本和久、坂東左知子、松浦朋美、添木武、志村拓哉、髙橋智子、谷彰浩、藤本裕太、大櫛祐一郎、數藤久美子、髙橋智紀、上野理絵、門田宗之、川端豊、坂東美佳、山田なお、伊藤浩敬、伊勢孝之、楠瀬賢也、山口浩司、八木秀介、福田大受、山田博胤、若槻哲三、佐田政隆
  • Organizer: 第259回徳島医学会学術集会
• [Presentation] 深層学習を用いた左室駆出率の推定：心エコー図法による検討 (2019)
  • Author(s): 山口夏美、楠瀬賢也、芳賀昭弘、森田沙瑛、平田有紀奈、鳥居裕太、西尾進、山田なお、阿部美保、福田大受、山田博胤、佐田政隆
  • Organizer: 第67回日本心臓病学会学術集会
• [Presentation] Vildagliptin,a DPP-4 Inhibitor,prevents endothelial dysfunction in nondiabetic apolipoprotein E-deficient mice. (2019)
  • Author(s): Kunduziayi Aini，福田大受，八木秀介，楠瀬賢也，山田博胤，添木武，佐田政隆：Vildagliptin,a DPP-4 Inhibitor,prevents endothelial dysfunction in nondiabetic apolipoprotein E-deficient mice.
  • Organizer: 日本性機能学会第30回学術集会
• [Presentation] SGLT2 inhibitor Canagliflozin Ameliorate Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis in Diabetic ApoE-/- Mice. (2019)
  • Author(s): Rahadian Arief，福田大授，Salim Hotima，八木秀介，楠瀬賢也，山田博胤，添木武，佐田政隆
  • Organizer: 日本性機能学会第30回学術集会
• [Presentation] Rivaroxaban a direct inhibitor of FXa ttenuated diabetes-induced endothelial dysfunction in wild-type mice. (2019)
  • Author(s): Pham Tran Phuong，福田大受，八木秀介，楠瀬賢也，山田博胤，添木武，島袋充生，佐田政隆
  • Organizer: 日本性機能学会第30回学術集会
• [Presentation] S1P2 antagonist attenuates endothelial dysfunction and inhibits atherogenesis in apolipoprotein-E-deficient Mice. (2019)
  • Author(s): Byambasuren Ganbaatar，福田大受，八木秀介，添木武，佐田政隆
  • Organizer: 日本性機能学会第30回学術集会
• [Presentation] 血管の炎症と動脈硬化における核酸受容体の役割 (2019)
  • Author(s): 福田大受、佐田政隆
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2019 （第16回学術大会）
• [Presentation] Vildagliptin reduces inducitiligy of arterial fibrillation in hypertensive rats complicated with diabetes mellitus. (2019)
  • Author(s): Soeki T, Matsumoto K, Fukuda D, Uematsu E, Matsuura T, Tobiume T, Kusunose K, Ise T, Yamaguchi K, Yamada H, Wakatsuki T, Sata M
  • Organizer: ESC Congress 2019, Paris, France.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Empagliflozin, a SGLT2 inhibitor, attenuates endothelial dysfuntion and atherogenesis by inhibiting inflammatory responses in the vasculature and adipose tissue in diabetic apolipoprotein E-deficient mice. (2019)
  • Author(s): Ganbaatar B, Fukuda D, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M
  • Organizer: ESC Congress 2019, Paris, France.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glycemic control with canagliflozin, a SGLT-2 inhibitor, attenuates atherosclerosis and endothelial dysfunction in diabetic apolipoprotein e-deficient mice. (2019)
  • Author(s): Rahadian A, Fukuda D, Salim H, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M
  • Organizer: ESC Congress 2019, Paris, France.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Adipose tissue surrounding the kidney and its impact on coronary artery disease. (2019)
  • Author(s): Maimaituxun G, Fukuda D, Yagi S, Takao S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Harada M, Sata M, Shimabukuro M
  • Organizer: ESC Congress 2019, Paris, France.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of epicardial adipose tissue on global longitudinal strain: a study in patients with normal left ventricular ejection fraction. (2019)
  • Author(s): Maimaituxun G, Kusunose K, Fukuda D, Yagi S, Torii Y, Hirata Y, Nishio S, Yamada N, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Sata M, Shimabukuro M
  • Organizer: ESC Congress 2019, Paris, France.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vildagliptin, a DPP-4 inhibitor, attenuates endothelial dysfunction and atherogenesis independent of its glucose lowering effect in apolipoprotein e-deficient mice. (2019)
  • Author(s): Kunduziayi A, Fukuda D, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M
  • Organizer: AHA2019, Philadelphia, USA.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Assessment of left ventricular ejection fraction from echocardiographic images using deep learning algorithm. (2019)
  • Author(s): Kusunose K, Haga A, Abe T, Fukuda D, Yamada H, Sata M
  • Organizer: AHA2019, Philadelphia, USA.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor-a modulator, ameliorated diabetes-induced endothelial dysfunction. (2019)
  • Author(s): Suto K, Fukuda D, Ganbaatar B, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M
  • Organizer: AHA2019, Philadelphia, USA.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] S1p2 Receptor Antagonist Attenuates Endothelial Dysfunction And Inhibits Atherogenesis In Apolipoprotein-e-deficient Mice. (2019)
  • Author(s): Ganbaatar B, Fukuda D, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M
  • Organizer: AHA2019, Philadelphia, USA.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The relationship among local epicardial adipose tissue, coronary intraplaque microluminal structure, and coronary plaque formation -a fresh cadaveric study. (2019)
  • Author(s): Kawabata Y, Kusunose K, Yagi S, Yamada H, Fukuda D, Soeki T, Sata M
  • Organizer: AHA2019, Philadelphia, USA.
  • Int'l Joint Research