2021 Fiscal Year Annual Research Report
血管内皮細胞の核酸受容体を介した糖尿病性血管障害の発症機序の解明と予防方法の開発
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19K08584
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
福田 大受 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40637568)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 血管内皮機能 / 炎症 / STING |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病の最大の合併症は血管病であり、その予防が糖尿病患者の予後改善に不可欠である。血管内皮機能障害は血管合併症の初期段階であり、可逆的であるために治療標的とされているが、現在の血糖降下を目的とする糖尿病治療では、その予防・治療効果は不十分である。
我々は、高血糖が引き起こす慢性炎症が血管内皮機能障害を発症させるメカニズムとして、自然免疫機構である核酸受容体を介した炎症に注目し研究を行っている。これまでの研究で、主な核酸受容体であるToll 受容体9（TLR9） やstimulator of IFN gene（STING）の欠損マウスにおいて、ストレプトゾトシン（STZ）によって糖尿病を誘導すると、アセチルコリンによって誘導される血管弛緩反応は、野生型マウスに比べて悪化しないことが分かった。この結果は、糖尿病で引き起こされる血管障害によって、遊離する核酸断片が、血管内皮細胞における核酸受容体を活性化して、炎症を惹起し、血管内皮機能障害を引き起こすことを示唆している。そこで、そのメカニズムを、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（HUVEC）やマウス大動脈リング標本を用いて検討した。核酸受容体の活性化が、血管内皮細胞における炎症性物質の発現と弛緩反応の悪化に関与することを見出した。シグナル経路としてNF-kB経路とTBK1経路が関与していることも明らかになった。さらに、STINGが糖尿病性血管障害の治療標的にになるかどうかを、糖尿病マウスにSTING阻害薬を全身投与することで検討した。その結果、STING阻害薬は、糖尿病マウスの血糖値には影響しなかったが、有意に血管内皮機能を改善した。
本研究は糖尿病性血管内皮機能障害の発症の新規メカニズムを解明すると同時に、糖尿病性血管機能障害の新規治療標的を示唆する。今後の糖尿病患者の血管合併症の発症予防と管理に有意義であると考えられる。
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Research Products
(42 results)
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[Journal Article] STING, a cytosolic DNA sensor, plays a critical role in atherogenesis: a link between innate immunity and chronic inflammation caused by lifestyle-related diseases2021
Author(s)
130.Pham PT*, Fukuda D*, Nishimoto S, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Takahashi Y, Sato T, Tanaka K, Suto K, Kawabata Y, Yamaguchi K, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimada K, Kanematsu Y, Takagi Y, Shimabukuro M, Setou M, Barber GN, Sata M.
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Journal Title
European Heart Journal
Volume: 42
Pages: 4336～4348
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Atherosclerotic Coronary Plaque Is Associated With Adventitial Vasa Vasorum and Local Inflammation in Adjacent Epicardial Adipose Tissue in Fresh Cadavers.2021
Author(s)
Ito H, Wakatsuki T, Yamaguchi K, Fukuda D, Kawabata Y, Matsuura T, Kusunose K, Ise T, Tobiume T,Yagi S, Yamada H, Soeki T, Tsuruo Y, Sata M.
Organizer
第85回日本循環器学会学術集会
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