2019 Fiscal Year Research-status Report
Therapeutic strategy of ADPKD by anti-amino acid treatment
| Project/Area Number |
19K08687
|
|---|
| Research Institution | Kyorin University |
|---|
Principal Investigator |
木村 徹 杏林大学, 医学部, 学内講師 (30433725)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 多発性嚢胞腎 / アミノ酸トランスポーター |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は腎臓嚢胞形成が特徴で、最終的に透析を伴う末期腎不全になる場合が多い。申請者らは、ADPKDやそのモデルマウスにおいて、嚢胞形成部位にアミノ酸トランスポーターの1つである、LAT1が高発現することを見出した。また、このADPKDモデルマウスにLAT1の基質となる分岐アミノ酸（BCAA）を投与すると、腎臓の嚢胞形成が悪化することを明らかにした。
したがって、LAT1の発現・機能上昇が腎嚢胞形成促進に関与することが考えられた。そこで、LAT1阻害による嚢胞形成抑制効果に関して、in vivoでの検討を始めた。研究協力者の西尾沙織氏（北海道大学医学部腎臓内科・准教授）は、cre-loxPシステムを用いたADPKDのモデルマウスである、PKD1コンディショナルノックアウト(cKO)マウスを保持している。また最近我々は、同様のcre-loxPシステムを用いたLAT1 cKOマウスを作製した。そこで、両cKOマウスを交配させ、PKD1/LAT1ダブルcKOマウスの作出を始めている。このマウスが得られ次第、タモキシフェン投与によるダブルノックアウトマウスを作製し、腎嚢胞の形成を観察する予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画通りにほぼ進んでいる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
1に、PKD1/LAT1ダブルcKOマウスを作製し、ADPKDモデルマウスでのLAT1発現抑制による腎嚢胞形成の程度を観察する。また、ADPKDモデルマウスにLAT1阻害薬の投与実験を行う。LAT1の特異的阻害薬であるJPH203は、（株）ジェイファーマとのMTA締結により、使用可能な状況である。
ADPKDの患者やADPKDモデルマウスでは、腎嚢胞だけでなく肝嚢胞の形成が併発する場合が多い。BCAA投与によって肝嚢胞も悪化することから、肝嚢胞においても腎嚢胞と同様にLAT1の発現が考えられたが、その発現は検出できなかった。しかしながら、多くのアミノ酸トランスポーターと共有結合を形成し、その細胞膜表面での発現を補助する4F2hcの発現が確認できた。4F2hcはLAT1のみならずLAT2, y+LAT1, y+LAT2, Asc-1, xCTといったアミノ酸トランスポーターの補助サブユニットとして働く。そこで、これらアミノ酸輸送体の抗体を用いて免疫染色を行い、嚢胞に発現するアミノ酸トランスポーターを同定する予定である。
|
| Causes of Carryover |
資料収集のため学会に参加予定であったが、取りやめたため差額が生じた。
次年度に物品費として使用予定である。
|
Research Products
(2 results)
