2021 Fiscal Year Annual Research Report
抗炎症・抗アレルギー薬とは異なる新規アトピー性皮膚炎治療薬の開発基盤構築
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19K08776
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
寺林 健 大分大学, 医学部, 助教 (40452429)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 悟 大分大学, 理工学部, 客員研究員 (60352150)
石崎 敏理 大分大学, 医学部, 教授 (70293876)
花田 克浩 大分大学, 医学部, 助教 (90581009)
赤嶺 孝祐 大分大学, 医学部, 助教 (60799435)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アトピー性皮膚炎 / 皮膚恒常性 / アクチン細胞骨格 / ROCK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アトピー性皮膚炎では、ケラチノサイト由来のサイトカインTSLPの過剰発現が疾患の発症・悪化要因の1つとなっている。本研究課題では、ROCKによるTSLP発現制御機構を明らかにし、ROCK経路を標的とした抗炎症・抗アレルギー薬とは異なる新規アトピー性皮膚炎治療薬の開発基盤を構築することを目的としている。
1.ROCKノックアウトケラチノサイトにおける遺伝子発現解析
RNA-seqによる遺伝子発現の結果をさらに検証したところ、変動遺伝子の中で炎症に関連する遺伝子群の一部が転写因子AP1の標的となっていることが明らかになった。リン酸化などを介した直接的な活性制御は見いだせなかったことから、ROCKはアクチン細胞骨格を介してAP1の活性を調節している可能性が考えられる。さらに、ケラチノサイト分化に関与する遺伝子群に着目した場合、これまでに分化への関与が報告されていない転写因子によって制御いている可能性が見いだされた。実際にこの転写因子をノックダウンしカルシウムによる分化を誘導した場合、一部の分化マーカーの発現が抑制された。
2.ケラチノサイト分化におけるROCKの機能解析
ROCKノックアウトケラチノサイトでは紡錘体の形成軸異常と細胞質分配異常が生じ、多核化する集団が生じること、さらにノックアウトマウスの皮膚においては表皮角化細胞の過剰重層化と皮膚バリア機能の低下が前年度までに観察されていた。今年度においては、マーカータンパク室による免疫染色ならびに電子顕微鏡像により、ノックアウトマウスにおける細胞間接着能の低下を確認した。また、ノックアウトマウスでは基底細胞の核の形状に異常が見られることを見出した。
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