2021 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of DIP2C as a novel regulator for epithelial-mesenchymal transition of rheumatoid arthritis synovium and a potential therapeutic target
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19K08905
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
田中 真生 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10332719)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
杉本 直俊 金沢大学, 医学系, 准教授 (80272954)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | DIP2 / FSTL1 / 上皮間葉転移 / 関節滑膜 / 関節リウマチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチ（RA）における関節炎の慢性化に、炎症の場を与える関節滑膜に注目し研究してきた。RAにおける滑膜では形態的な異常と機能的な異常の2面がある。前者については関節腔を包む単一細胞層の形態が損なわれ（上皮間葉移行、EMT）、異常増殖して腫瘍のようなパンヌスと呼ばれる組織を形成すること、後者についてはDNAの低メチル化等による炎症関連遺伝子の非可逆的活性化や、代謝変化による免疫制御反応の低下である。これら機能的な異常は、免疫老化とも換言しうるものであり、RAの治療耐性の観点で重要である。研究代表者はRAの滑膜自己抗原として1998年にFSTL1を同定、2010年にその結合分子であるDIP2を同定、そして近年DIP2がEMTに関わると知られるSNAIと結合することを見出した(投稿準備中)。DIP2は上述の免疫老化の2つの機構に関与するハイブリッド分子と考えられ、そのDMAP結合ドメインにSNAIを介したDNAメチル化分子DNMTを制御する機構があり，acetyl-CoA活性のあるCaiC-AMP結合ドメインにカルニチン代謝を制御する機構がある。カルニチンはセラミドの産生を阻害することにより細胞内シグナル伝達を低下させると考えられる。本研究期間中は代謝に関する研究は進まず、EMTに関するバイオインフォマティクス研究に終始した。EMT実験で実績のあるA549ヒト肺癌細胞株のChIP-seqデータと、最近発表されたRA対OA滑膜のChIP-seqデータの比較で、共通する活性化マーカーを調べると、RA滑膜で産生が亢進すると知られるⅠ型コラーゲン(COL1A1)、telopeptide lysyl hydroxylase(PLOD2)、α2 smooth muscle(ACTA2)ばかりでなく、SNAI1、SMAD3、DNMT3Aにも認められ、研究対象分子である妥当性が確認できた。
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