2019 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of immune checkpoint inhibitor resistance mechanism in lung cancer
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19K09294
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| Research Institution | National Hospital Organization Saitama National Hospital |
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Principal Investigator |
市来 嘉伸 独立行政法人国立病院機構埼玉病院(臨床研究部), 診療部, 呼吸器外科医長 (80419837)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 文啓 産業医科大学, 医学部, 教授 (10283673)
米田 和恵 産業医科大学, 医学部, 助教 (80724806)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害剤 / 肺癌 / 耐性メカニズム / PD-1 / PD-L1 / CTL |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在までに免疫チェックポイント阻害剤投与を行った肺癌症例10例以上の投与前、投与後１ヶ月および２ヶ月の末梢血リンパ球、血清を凍結保存している。さらに症例を蓄積し、臨床効果と末梢血リンパ球の分子発現との関連をflow cytometryにて調べる。特に免疫チェックポイント阻害剤で耐性となった症例で、末梢血リンパ球の分子発現がどのように変化しているかを同定し、耐性メカニズムの解明につなげていく。
一方で、約1年前より免疫チェックポイント阻害剤は多くの場合、抗癌剤と併用で用いられるようになり、免疫チェックポイント阻害剤単剤の治療の機会が激減し、症例集積にも難渋するようになってきた。そこで、免疫チェックポイント阻害剤と抗癌剤併用について報告した論文をreviewし、免疫チェックポイント阻害剤であるPD-1抗体とPD-L1抗体の抗癌剤併用における効果の違いを明らかにし、Ichiki Y, et al. The prospect of combination therapy with immune checkpoint inhibitors and chemotherapy for squamous cell carcinoma of the lung. Trans Lung Cancer Res. 2020. (IF 5.132)に報告した。また、癌精巣抗原であるKK-LC-1特異的なT細胞受容体をγδ細胞にレトロウイルスを用いて移入し、そのfunctionを解析。Ichiki Y, et al. Development of adoptive immunotherapy with KK-LC-1 specific TCR transduced γδT cells against lung cancer cells. Cancer Sci. 2020(IF 4.966)に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
すでに関連する癌免疫に関する論文発表を4報報告した。
癌精巣抗原KK-LC-1特異的CTL cloneより単離したT細胞受容体(TCR)を、γδT細胞にレトロウイルスを用いて移入し、TCR移入γδT細胞がKK-LC-1特異的CTL cloneと同様の活性を示すことを、in vitro,in vivo両方で確認し、 Cancer Sci. 2020;11. (IF 4.966)に報告した。
悪性胸膜中皮腫に対する最新治療について、手術術式、免疫療法などに関してsystematic reviewを行った。術式は従来の胸膜肺全摘より胸膜切除・肺剥皮術の方が術後結果が優れており、肺が残ることで腫瘍に対しる免疫も温存できる可能性も考えられた。免疫チェックポイント阻害剤も臨床応用されており、CAR-T療法など様々な免疫療法が悪性中皮腫に試みられていることを紹介した。J Clin Med.(IF 3.303) に報告した。免疫チェックポイント阻害剤と抗癌剤併用した肺扁平上皮癌症例についてReviewし、PD-1抗体の方がPD-L1抗体より優れた効果をもたらしていることを報告。Trans Lung Cancer Res. 2020;9(IF 5.132)に報告した。
肺神経内分泌腫瘍におけるPD-L1発現を解析し、PD-L1発現が比較的低いことを報告し、文献的に考察。J Thorac Dis. 2019;11 (IF 2.046) に報告した。
さらに、免疫チェックポイント阻害剤を投与した症例の末梢血リンパ球、血清を用いて、解析を進めていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
約1年前より免疫チェックポイント阻害剤は多くの場合、抗癌剤と併用で用いられるようになり、免疫チェックポイント阻害剤単剤の治療の機会が激減し、またコロナウイルス感染拡大に伴い、症例集積にやや難渋している。そこで、免疫チェックポイント阻害剤と抗癌剤併用した肺癌症例についても、解析対象にすることも検討している。凍結保存しているリンパ球を用いて、免疫制御分子であるPD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, BTLA, TIGIT 、免疫促進分子であるCD28, ICOS, HVEN, OX40, 41BB, CD40L1の分子にそれぞれに特異的な抗体を用いて、flow cytometryを行い、発現強度と免疫チェックポイント阻害剤の臨床効果を確認する。免疫チェックポイント阻害剤治療前後の肺癌の生検組織や手術検体について、免疫制御性分子であるPD-L1, PD-L2, Galectin 9と促進性の分子であるICOS-L, LIGHT, OX40, 41BBL, CD40の発現を、免疫染色を用いて解析し、発現の程度と経時的な変化を確認する。さらに、いずれにも制御性及び促進性いずれにも関与しうるCD80,CD86の発現、経時的変化も免疫染色を用いて解析する。
また、現在当科で保存している肺癌症例50例の切除標本を用いて、PD-L1、MHC-class I,CD8などの免疫関連分子の免疫染色も行い、予後との関連も解析している。免疫チェックポイント阻害剤の耐性メカニズムの解明に繋がる解析を多角的に行い、今後の治療に貢献していきたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
1年ほど前より免疫チェックポイント阻害剤が抗癌剤と併用で用いられるようになり、免疫チェックポイント阻害剤単剤での治療が激減した。さらに、コロナ感染拡大により、癌治療患者も減少した期間があり、症例集積にやや難渋した。そのため、次年度使用額が発生した。今後症例集積スピードを上げるため、免疫チェックポイント阻害剤と抗癌剤との併用症例も解析に加えることも検討している。
さらに、肺扁平上皮癌切除症例において、PD-L1、MHC classI、CD8などの免疫関連分子の発現と予後との関連を調べる解析も行っており、次年度予算から使用する予定である。
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Research Products
(4 results)
