慢性脳低灌流による脳白質障害・認知障害への活性酸素種産生酵素Nox4の役割の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09530
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 脇坂 義信 九州大学, 大学病院, 講師 (50631694)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 慢性脳低灌流 / 脱髄 / Nox4 / 脳血管性認知症 / 脳血管周皮細胞 / ミクログリア / マクロファージ / オリゴデンドロサイト前駆細胞

Outline of Annual Research Achievements

Nox4ノックアウト(KO)マウスとその野生型マウスに対して慢性脳低灌流を誘導した結果、Nox4-KOマウスは野生型マウスと比較して、1)脳梁での脳白質脱髄がより高度であり、2)空間認知力の低下を認め、3)脳白質領域での微小血管の申請が抑制され、4)脳白質領域でのオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)・アストロサイト・ミクログリアの増加が抑制される結果を認めた。
一方、これまでアストロサイトやミクログリアから放出される栄養因子がOPCの増殖に関与することが示唆されてきている。そのためNox4が①OPCの増殖や分化に直接作用している可能性以外に、②Nox4によって脱髄病巣にアストロサイトやミクログリアが浸潤し、これらの細胞による栄養因子によってOPCが増殖また分化してオリゴデンドロサイト発現を促進し、それによる再髄鞘化をもたらす可能性も考えられた。ただしNox4-KOマウスは野生型マウスと比較して慢性脳低灌流後の脳白質において脳微小血管の増生も弱いため、Nox4による血管新生作用の影響も否定できない。
そこで、血管新生の影響を排除するために、cuprizone(CPZ)による薬剤誘発性の脱髄モデルを用いて、Nox4がOPCの増殖や分化や再髄鞘化にどのように作用するかを検討した。
その結果、Nox4-KOマウスでは、クログリアとマクロファージによるミエリン・デブリスの貪食能が亢進して脱髄病巣のクリアランスが促進され、またミクログリアとマクロファージによる神経栄養因子の産生促進によって、脱髄後の再髄鞘化が促進される結果を認めた。
そのため慢性脳低灌流と薬剤(CPZ)による2つの脱髄モデルでNox4による相反する結果であった。相反する結果の詳細な機序は不明であり今後の検討課題と考えている。