酸化ストレス活性化転写因子Nrf2をターゲットとした尿路結石症予防法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09677
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40264733)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安藤 亮介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30381867) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (80551267)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 腎尿細管細胞 / 結石形成 / HIF-PH 阻害剤 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

研究の目的：腎尿細管細胞 (RTC) の炎症は、腎結石の形成を促進することが報告されている。 ランドール斑は、低酸素による血管損傷によるアテローム性動脈硬化症と同様のメカニズムによっても形成される。 HIF-PH 阻害剤 (ロキサデュスタット) は、炎症とアテローム性動脈硬化の抑制における腎保護効果に注目されている。 この研究では、腎結石形成に対する低酸素応答を促進するロキサデュスタットの効果を調査した。
方法：In vitroでは、シュウ酸カルシウム結晶を添加する前に、マウスRTCをロキサデュスタットに6時間暴露した。 炎症は、Ccl2およびSpp1を用いた定量的PCRによって決定され、結晶接着を調べた。 次に、ネガティブコントロール群とsiRNAでHif1αをノックダウンした群を作成し、両群にロキサデュスタットを投与し、同様のパラメータを検討した。
In vivo では、C57BL/6J マウスに PBS 投与群とロキサデュスタット投与群を投与し、グリオキシル酸を 6 日間投与した。 結石の形成を測定し、Ccl2、Spp1、および Emr1 を PCR を使用して調べた。
結果：In vitro では、ロキサデュスタットによって Ccl2 と Spp1 が抑制され、結晶付着が減少した。 対照的に、Hif1α のノックダウンは、Ccl2 および Spp1 レベルを増加させ、結晶接着を増加させた。 ロキサデュスタット は、in vivo で Ccl2 および Spp1 の発現を阻害することにより結石形成を抑制した。 さらに、マクロファージの浸潤が抑制された。
結論：HIF-PH 阻害剤は、RTC の HIF1α を介して抗炎症効果を発揮しただけでなく、マクロファージの浸潤を抑制することで腎結石の形成を抑制した。一方、今回の検討ではNrf2経路の有意な変動は認められなかった。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy of ultrasound monitoring during extracorporeal shock wave lithotripsy: A multi-institutional propensity score-matched study (2022)
  • Author(s): Isogai Masahiko, Hamamoto Shuzo, Kawase Kengo, Okada Tomoki, Hattori Tatsuya, Chaya Ryosuke, Hamakawa Takashi, Sugino Teruaki, Taguchi Kazumi, Umemoto Yukihiro, Okada Atsushi, Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Volume: 29 Pages: 1054-1060
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Discovery of drugs that promote the phagocytic ability of macrophages to calcium oxalate crystals using the FDA-approved Drug Library (2022)
  • Author(s): Okada Atsushi, Takase Hiroshi, Isogai Masahiko, Okada Tomoki, Hattori Tatsuya, Chaya Ryosuke, Kawase Kengo, Tanaka Yutaro, Kato Taiki, Sugino Teruaki, Unno Rei, Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Hashita Tadahiro, Tozawa Keiichi, Matsunaga Tamihide, Kohri Kenjiro, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hypoxia-inducible prolyl hydroxylase inhibitor (Roxadustat) suppresses kidney stone formation (2022)
  • Author(s): Kawase Kengo, Hamamoto Shuzo, Hattori Tatsuya, Chaya Ryosuke, Okada Tomoki, Tanaka Yutaro, Sugino Takeru, Unnno Rei, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 患者由来iPS細胞を用いた尿路結石形成に関わる新規解析モデルの作製 (2022)
  • Author(s): 岡田朋記、岡田淳志、磯谷正彦、服部竜也、茶谷亮輔、河瀨健吾、田中勇太朗、杉野 輝明、海野 怜、田口 和己、濵本 周造、安藤 亮介、嶋田 逸誠、松永 民秀、戸澤 啓一、安井 孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第32回学術集会
• [Presentation] HIF-PH阻害剤(Roxadustat)は腎結石形成を抑制する (2022)
  • Author(s): 河瀨健吾、濵本周造、岡田朋記、茶谷亮輔、杉野輝明、海野 怜、藤井泰普、田口和己、小林隆宏、岡田淳志、安井孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第32回学術集会
• [Presentation] 尿路結石形成機序の概念～流行から不易を考える～ (2022)
  • Author(s): 杉野輝明、海野 怜、田口和己、濵本周造、安藤亮介、岡田淳志、戸澤啓一、安井孝周
  • Organizer: 第72回日本泌尿器科学会中部総会