Treatment approach through clarification of the mechanisms of immune cell ? cytokine network in prostate cancer

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09689
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野々村 祝夫 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30263263)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松下 慎 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40824785) ; 藤田 和利 近畿大学, 医学部, 准教授 (50636181)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / 発癌 / 高脂肪食 / サイトカイン / 免疫細胞 / 炎症 / 肥満 / メトフォルミン

Outline of Annual Research Achievements

これまで、PTEN knockoutマウスにおける前立腺発癌の系を用いて、高脂肪食が発癌をpromoteする事を明らかにしてきた。高脂肪食摂取前立腺癌モデルマウスに抗生剤を経口投与すると、腸内細菌叢の構成が大きく変化し、癌の増殖が抑制され、前立腺局所及びシステミックなIGF-1の産生が低下した。また、前立腺癌組織ではIGF-1受容体の下流のシグナルであるMAPKやPI3Kの活性が抗生剤により低下した。さらに、抗生剤によるRikenellaceaeやClostridialesなどの短鎖脂肪酸（short chain fatty acid = SCFA）産生菌の減少が、腸内細菌由来の酢酸、プロピオン酸、酪酸といった短鎖脂肪酸の減少を招き、この短鎖脂肪酸を投与するとIGF-1が上昇し、抗生剤による癌増殖抑制作用が打ち消された。これらの研究結果から、腸内細菌は短鎖脂肪酸の産生により宿主の全身および局所の前立腺IGF-1シグナルを介して、前立腺癌細胞の増殖を促進する事が示唆された。
また、高脂肪食とヒオス多民シグナルの関係についても調べたところ、高脂肪食摂取マウスの前立腺癌組織内のヒスタミン濃度が上昇し、マスト細胞の浸潤が多く見られることも見いだした。そして、ヒスタミンH1受容体のブロッカーであるフェキソフェナジンを高脂肪食摂取マウスに投与すると、前立腺の炎症は抑制され、癌が縮小し、血清中のリポポリサッカライド（LPS)が増加し、前立腺におけるヒスタミン産生を増加させる事を明らかにした。これらの結果は、高脂肪食による腸内細菌叢の変化は前立腺局所のヒスタミンシグナルを介した癌増殖を促進する事を示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Firmicutes in Gut Microbiota Correlate with Blood Testosterone Levels in Elderly Men. (2022)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Motooka D, Hatano K, Hata J, Nishimoto M, Banno E, Takezawa K, Fukuhara S, Kiuchi H, Pan Y, Takao T, Tsujimura A, Yachida S, Nakamura S, Obara W, Uemura H, Nonomura N.
  • Journal Title: World J Mens Health Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.5534/wjmh.210190
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-fat diet promotes prostate cancer growth through histamine signaling. (2022)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Hatano K, Hayashi T, Kayama H, Motooka D, Hase H, Yamamoto A, Uemura T, Yamamichi G, Tomiyama E, Koh Y, Kato T, Kawashima A, Uemura M, Nojima S, Imamura R, Mubeen A, Netto GJ, Tsujikawa K, Nakamura S, Takeda K, Morii E, Nonomura N.
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1002/ijc.34028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote Prostate Cancer Growth via IGF1 Signaling. (2021)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Hayashi T, Kayama H, Motooka D, Hase H, Jingushi K, Yamamichi G, Yumiba S, Tomiyama E, Koh Y, Hayashi Y, Nakano K, Wang C, Ishizuya Y, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Uemura M, Imamura R, Rodriguez Pena MDC, Gordetsky JB, Netto GJ, Tsujikawa K, Nakamura S, Takeda K, Nonomura N.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 81 Pages: 4014-4026
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-4090
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The gut microbiota associated with high-Gleason prostate cancer. (2021)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Motooka D, Hatano K, Fukae S, Kawamura N, Tomiyama E, Hayashi Y, Banno E, Takao T, Takada S, Yachida S, Uemura H, Nakamura S, Nonomura N.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Pages: 3125-3135
  • DOI: 10.1111/cas.14998
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human gut microbiota is associated with prostate enlargement. (2021)
  • Author(s): Takezawa K, Fujita K, Matsushita M, Motooka D, Hatano K, Banno E, Shimizu N, Takao T, Takada S, Okada K, Fukuhara S, Kiuchi H, Uemura H, Nakamura S, Kojima Y, Nonomura N.
  • Journal Title: Prostate Volume: 81 Pages: 1287-1293
  • DOI: 10.1002/pros.24223
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 腸内細菌と癌、Gut microbiota associated with high-grade prostate cancer (2021)
  • Author(s): 藤田 和利、松下 慎、元岡 大祐、波多野 浩士、西本 光寿、坂野 恵里、南 高文、野澤 昌弘、高尾 徹也、高田 晋吾、吉村 一宏、谷内田 真一、中村 昇太、植村 天受、野々村祝夫
  • Organizer: 第80回癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Gut microbiome and prostate cance (2021)
  • Author(s): Kazutoshi Fujita, Makoto Matsushita, Eri Banno, Shota Nakamura, Hirotsugu Uemura, and Norio Nonomura
  • Organizer: The East Asia Urological Oncology Society 2021 Annual Meeting
  • Invited
• [Presentation] 日本人における高悪性度前立腺癌に特徴的な腸内細菌叢の解析 (2021)
  • Author(s): 藤田和利、松下慎、波多野浩士、中村昇太、川村憲彦、高田晋吾、西本光寿、坂野恵里、南高文、野澤昌弘、吉村一宏、植村天受、野々村祝夫
  • Organizer: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 腸内細菌叢による前立腺癌増殖促進メカニズム (2021)
  • Author(s): 藤田和利、松下 慎、香山尚子、元岡大祐、長谷拓明、神宮司健太郎、波多野浩士、坂野恵里、デベラスコ マルコ、南高文、野澤昌弘、吉村一宏、辻川和丈、中村昇太、竹田 潔 、野々村祝夫, 植村天受
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] GUT MICROBIOTA PROFILE ASSOCIATED WITH HIGH-GRADE PROSTATE CANCER (2021)
  • Author(s): Kazutoshi Fujita, Makoto Matsushita, Daisuke Motooka, Koji Hatano, Shota Fukae, Norihiko Kawamura, Eisuke Tomiyama, Yujiro Hayashi, Eri Banno, Tetsuya Takao, Shingo Takada, Shinichi Yachida, Takafumi Minami, Masahiro Nozawa, Kazuhiro Yoshimura, Hirotsugu Uemura, Shota Nakamura, and Norio Nonomura
  • Organizer: The 116th AUA annual meeting 2021