2020 Fiscal Year Research-status Report
抗炎症薬によるがん発生および悪性化の抑制機構の解明と戦略的がん化学予防
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19K10585
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| Research Institution | Suzuka University of Medical Science |
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Principal Investigator |
川西 正祐 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 教授 (10025637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榎屋 友幸 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 准教授 (60803260)
大西 志保 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 助教 (80511914)
平本 恵一 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 助教 (90251793)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | グリチルグリチン酸 / HMGB1 / AOM/DSS / DNA損傷 / 炎症 / 大腸がん予防 / がん転移予防 / TLR2/4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍形成時やがん組織周辺の炎症部位では、炎症関連DNA損傷が誘発され、がんの発生や悪性化を引き起こすことが明らかになった。炎症シグナルとして働き、最近がん治療の標的分子として注目を集めているHMGB1(High-Mobility Group Box1)が、遺伝子変異や細胞死誘導の繰り返しに重要な役割を果たしている。抗炎症・抗がん作用などを持つ漢方薬甘草の主成分であるグリチルリチンはhigh-mobility group box 1(HMGB1)と結合することで炎症を抑制することが知られている。本研究では発がん物質azoxymethane (AOM)+大腸起炎性 dextran sodium sulfate(DSS) 誘導性大腸がんモデルを用い、グリチルグリチンが炎症を抑え、発がん性を抑制できるかについて検討した。その結果、グリチルグリチンはAOM+DSS誘導性大腸がんの発がん性を有意に抑制した。更に、グリチルグリチンによる炎症関連DNA損傷抑制機構を解明した。また、本研究では炎症性微小環境中での抗炎症薬による炎症関連DNA損傷制御の分子機構を解明することにより、がんの発生のみならず悪性化、特にがん転移も制御する新しい戦略的がん化学予防法を開発することを目指した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
大腸がんモデルマウスをAOM/DSSで作成し、グリチルグリチンを投与すると大腸がんが予防出来た。そのメカニズムとして、グリチルグリチン酸はHMGB1に結合することでその働きを抑制し、TLR2/4が繋がる炎症性サイトカインの分泌性を抑え大腸がんが予防された。その他の腸内細菌が関与するメカニズムを研究している。
グリチルグリチンは酪酸を生成する腸内細菌を活性化することが分かった。酪酸はヒストン脱アセチル化酸素（histonedeacetylase:HDAC)阻害作用を有する。酪酸のHDAC阻害によるヒストンアセチル化の亢進というエピゲノム制御がナイーブT細胞からTregへの分化誘導促進に寄与すると期待される。酪酸により分化誘導されたTregは抑制性サイトカインであるインターロイキン(IL)-10を産生し、炎症性大腸がんモデルマウスの抑制した。
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| Strategy for Future Research Activity |
炎症性大腸がんモデルマウスを用いて、グリチルグリチンには炎症誘導因子の阻害により抗炎症・抗発がん作用のあることを解明する研究の過程でグリチルグリチンは免疫器官である脾臓の重量や白髄の大きさに影響することもわかってきた。そこで、グリチルグリチンのTregを介した免疫学的な作用機構の解明と脾臓の役割特に免疫機能との関連を明らかにする。即ち、AOM+DSS誘導炎症性大腸がんマウスの脾臓および大腸の生検組織サンプルを制御性T細胞（Treg）のマスター転写因子（Foxp3）などのマーカー分子の抗体を用いて免疫染色し、それらの局在を明らかにすると共に、Mann–Whitney U testにより、グリチルグリチンのがん抑制効果と免疫機構との関連性を解明する。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍で研究が遅れた所があり、来年度に持ち越しているところがある。
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