2020 Fiscal Year Annual Research Report
免疫チェックポイント阻害薬および血管新生阻害薬併用療法における線維細胞の機能解析
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19K16746
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
三橋 惇志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (00833732)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | がん / 免疫チェックポイント分子 / 血管新生 / 線維細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺がん治療においてPD-1やリガンドであるPD-L1を標的とした免疫チェックポイント阻害薬は中心的な役割を果たしており、既存治療薬との併用効果についても注目を集めている。血管新生阻害薬である抗VEGF抗体と、抗PD-L1抗体との併用効果を示唆する報告もなされているが、その作用機序については不明な点が多い。申請者はコラーゲン産出能を有する骨髄由来細胞である線維細胞（fibrocyte）が抗VEGF抗体投与下の腫瘍組織へ集積し、治療耐性化に寄与することを報告した。Fibrocyteは樹状細胞に匹敵する抗原提示能を有することが既に報告されており、さらに申請者は免疫チェックポイント分子であるPD-L1、共刺激分子であるCD86の高発現を見出している。本研究ではfibrocyteの抗腫瘍免疫への機能を解析することで、免疫チェックポイント阻害薬および血管新生阻害薬併用治療の作用機序解明を目的としている。令和元年度の成果として、マウス中皮腫細胞株の皮下移植モデルにおいて、低用量の抗VEGF抗体および抗PD-L1抗体の併用により腫瘍抑制効果の増強、腫瘍内fibrcyteおよびCD8陽性T細胞数の増加を認めた。さらに、fibrocyteをマウス皮下腫瘍組織へ移植することで、抗PD-L1抗体による抗腫瘍効果が増強することを見出した。令和2年度では、腫瘍組織よりfibrocyteを分離し、T細胞への高い抗原提示能を有することと、その作用が抗PD-L1抗体により増強することを確認した。さらに、fibrocyteによる抗腫瘍免疫促進に共刺激分子であるCD86が必要であることをCD86ノックアウトマウスを用いた検討により確認した。本研究により、抗VEGF抗体治療により局所集積したfibrocyteが、抗原提示能を介して抗PD-L1抗体の治療効果に寄与する可能性が示唆された。
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