2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of new treatment strategy for lung cancer haboring MET exon14 mutation
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19K16813
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
藤野 智大 近畿大学, 大学病院, 専攻医 (90813981)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | MET exon14 skipping変異 / MET-TKI / 初期耐性 / 獲得耐性 / 二次変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、MET exon 14 skipping(METΔex14)変異を有する腫瘍細胞モデルを用いて、type Iとtype II MET-TKIにそれぞれ獲得二次変異のHot spot(MET D1228とY1230コドン)が存在すること、そして、これら変異はもう一方のtypeのMET-TKIに感受性が保持されていることを以前に報告した（Fujino et al. J Thorac Oncol 2019)。しかし、実臨床においては臨床開発が進められているtype II MET-TKIでは、Y1230コドンにおける二次変異(Y1230X)に効果を占めす一方、D1228Xには効果が乏しいことを報告した（Fujino et al. JTO CRR 2021)。そのため、D1228Xに活性を示す薬剤の探索を行った。300種の薬剤から、2つの薬剤が有用である可能性を見出し、これら薬剤の臨床開発に向けたさらなる評価を現在進めている。
また、METΔex14変異陽性肺癌は、約半数がMET-TKIに初期耐性を示すことが知られており、その要因についても検討した。METΔex14変異に加え、特定の癌関連遺伝子変異の共存がMET-TKIの感受性に関与している可能性を疑った。これらを明らかとするためにMETΔex14変異陽性の肺多形癌の外科切例における原発巣内の各コンポネート、剖検症例における各転移病巣での癌関連遺伝子の変異、コピー数変化を遺伝子パネル検査を用いて解析した。剖検症例の各転移病巣においては、METΔex14変異はいずれの病巣にも共通して存在するtruncalな変異であった。一方でMETやEGFR遺伝子のコピー数が転移巣毎に異なることを確認した。これらは、MET-TKIの感受性に影響を与えると考えられ、MET-TKI投与時の奏効率を改善していく上で重要な知見であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
MET変異を導入した細胞株の成長が緩徐であるため、薬剤の効果を判定するのに時間がかかること、そして、新型コロナウイルスの流行により、実験室の使用に一時的な制限があったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
METの二次変異を導入した細胞株をヌードマウスに移植して、スクリーニングで得られた候補薬剤の効果について検証する。
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| Causes of Carryover |
実験の遅れのために、次年度使用額が生じた。動物実験にあてる予定である。
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