2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new treatment strategy for lung cancer haboring MET exon14 mutation
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19K16813
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
藤野 智大 近畿大学, 医学部, 助教 (90813981)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | MET exon14 skipping変異 / MET-TKI / 耐性二次変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は2019-2020年度に、MET exon 14 skipping mutation に加えてMET D1228 またはY1230アミノ酸残基に二次変異を有するBa/F3細胞を用いて、網羅的な薬剤スクリーニングを行った結果、foretinibおよびCEP-40783の2剤が有用である可能性をin vitroにおける研究で見出した。
2021年度は、上記２剤のうち特にforetinibがIn vivoでも同様に高い効果を示すかを検証した。（CEP-40783はPhase Iで開発が止まったため、今回はさらなる評価を進めなかった） そのためにMET exon 14 skipping変異+MET D1228Nを、ヒト由来胃がん由来であるHs746t細胞に外来導入して、同細胞株をヌードマウスに移植した。このcell-line-derived xenograftを用いてforetinibの効果を検討した。コントロールには、現在臨床開発中であるcabozantinibを用いた。其の結果、foretinibでは９０%以上の腫瘍縮小を認めたのに対して、cabozatinibでは20%以内にとどまるという結果が認められた。
上記の結果よりforetinibは、Type I MET-TKIであるcapmatinibやtepotinibの獲得耐性として二次的変異(D1228XまたはY1230X)が生じた場合、有用な後治療薬となる可能性を見出した。
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