皮膚疾患におけるプラズマサイトイド樹状細胞の活性化制御メカニズムの解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17818
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 貝谷 綾子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (50833604)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: プラズマサイトイド樹状細胞 / ペア型免疫受容体 / 皮膚疾患

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、プラズマサイトイド樹状細胞に発現するペア型免疫受容体LMIRに着目して皮膚疾患モデルを解析し、プラズマサイトイド樹状細胞の活性化及び関連する皮膚疾患の病態制御メカニズムを解明することである。抑制型受容体LMIR3のリガンドとして脂質セラミドがすでに同定されているが、活性化型受容体LMIR8のリガンドは同定されていないので、その同定を試みている。LMIR8の細胞外領域を利用する結合・レポーターアッセイで様々な脂質のスクリーニングを続けているが、現時点で生理的なリガンドの同定に至っていない。野生型のプラズマサイトイド樹状細胞に発現するTLR7をそのリガンドで刺激したときに産生されるインターフェロンなどサイトカイン産生は、LMIR8抗体によるLMIR8の架橋刺激により減弱することを見出している。つまり、LMIR8シグナルはプラズマサイトイド樹状細胞のTLR7シグナルを抑制する可能性が示唆された。他方、野生型及びLMIR8欠損プラズマサイトイド樹状細胞にTLR7リガンドを加えても、インターフェロンなどのサイトカイン産生に有意な差は認められなかった。また、野生型及びLMIR8欠損マウスにイミキモド（TLR7リガンド）を塗布した場合、皮膚における肥厚・炎症細胞浸潤の程度・各種サイトカイン・ケモカインの産生量に有意な差は認められなかった。これらの結果は、イミキモドの塗布により炎症を生じた皮膚（プラズマサイトイド樹状細胞の周囲）にLMIR8リガンドは誘導されないことを示唆した。現在、研究目的を達成するために、皮膚のプラズマサイトイド樹状細胞に発現するTLR7・TLR9の活性化が関与する炎症性疾患モデルの解析を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コロナ感染による緊急事態宣言の影響で、マウスを利用する実験が制約される時期があったが、野生型マウスと遺伝子改変マウスの比較を行う実験もおおむね順調に進んでいる。LMIR8リガンドの同定には至っていないが、スクリーニングは順調に行われている。

Strategy for Future Research Activity

皮膚の脂質に着目して、LMIR8のリガンドスクリーニングを継続する。野生型及び遺伝子改変マウスに対して、プラズマサイトイド樹状細胞のTLR7・TLR9の活性化が関与する皮膚炎症性疾患モデルを誘導し、病態を比較解析する。

Causes of Carryover

2020年度に予定していた実験について 、緊急事態宣言によりマウスを使用する実験が制限された時期があり、次年度に合わせて実施したほうが効率的な研究費の利用につながると判断したため、一部を次年度に計上した。

Research Products

• [Journal Article] CD300f分子とアレルギー (2021)
  • Author(s): 貝谷綾子、伊沢久未、内田志野、亀井杏菜、前原明絵、安藤智暁、北浦次郎
  • Journal Title: 科学評論社、臨床免疫・アレルギー科 Volume: 75 Pages: 218-225
• [Journal Article] Notch signaling contributes to the establishment of sustained unresponsiveness to food allergens by oral immunotherapy (2021)
  • Author(s): Yoneyama T, Nakano N, Hara M, Yamada H, Izawa K, Uchida K, Kaitani A, Ando T, Kitaura J, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 147 Pages: 1063～1076.e9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.07.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A possible association between a novel NLRP1 mutation and an autoinflammatory disease involving liver cirrhosis (2021)
  • Author(s): Yasudo H, Ando T, Maehara A, Ando T, Izawa K, Tanabe A, Kaitani A, Nomura S, Seki M, Yoshida K, Oda H, Okamoto Y, Wang H, Kamei A, Kojima M, Kimura M, Uchida K, Nakano N, Kaneko J, Ebihara N, Hasegawa K, Shimizu T, Takita J, Ogawa H, Okumura K, Ogawa S, Tamura N, Kitaura J
  • Journal Title: Hepatology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/hep.31818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD300fは食物アレルギーの治療標的となりうる (2020)
  • Author(s): 内田志野、伊沢久未、安藤智暁、貝谷綾子、北浦次郎
  • Journal Title: 科学評論社、臨床免疫・アレルギー科 Volume: 74 Pages: 398-405
• [Journal Article] 【抑制化受容体と免疫応答】アレルギー疾患と抑制化受容体 (2020)
  • Author(s): 伊沢 久未、貝谷 綾子、北浦 次郎
  • Journal Title: 先端医学社、炎症と免疫 Volume: 29(1) Pages: 13-18
• [Journal Article] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy (2020)
  • Author(s): Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada k, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunisawa J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H
  • Journal Title: Mucosal Immunology Volume: 14 Pages: 640～651
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Differential lipid recognition by mouse vs human CD300f, inhibiting IgE-mediated anaphylaxis, depends on a single amino acid substitution (2020)
  • Author(s): Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Akie Maehara, Moe Matsuzawa, Taiki Ando, Takuma Ide, Yoko Okamoto, Saaya Fukase, Mayuki Kojima, Anna Kamei, Meiko Kimura, Hexing Wang, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第45回年次学術大会・総会
• [Presentation] Differential lipid recognition by mouse versus human CD300f, inhibiting IgE- and mast cell-dependent anaphylaxis, depends on a single amino acid substitution in its immunoglobulin-like domain (2020)
  • Author(s): Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Akie Maehara, Enzhi Yin, Moe Matsuzawa, Taiki Ando, Takuma Ide, Yoko Okamoto, Saaya Fukase, Mayuki Kojima, Anna Kamei, Hexing Wang, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • Organizer: JSA/WAO Joint Congress 2020 (Web)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Establishment of sustained unresponsiveness to food allergens by oral immunotherapy is prevented by inhibition of Notch signaling. (2020)
  • Author(s): Nobuhiro Nakano, Toshiyuki Yoneyama, Mutsuko Hara, Hiromichi Yamada, Kumi Izawa, Koichiro Uchida, Ayako Kaitani, Tomoaki Ando, Jiro Kitaura, Yoshikazu Ohtsuka, Toshiaki Shimizu, Hideoki Ogawa, Ko Okumura
  • Organizer: JSA/WAO Joint Congress 2020 (Web)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Topical administration of particulate pollens induces IL-33- and mast cell-dependent eosinophilic conjunctivitis in mice. (2020)
  • Author(s): Tomoaki Ando, Saaya Fukase, Moe Matsuzawa, Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Ko Okumura, Akira Murakami, Nobuyuki Ebihara, Jiro Kitaura
  • Organizer: JSA/WAO Joint Congress 2020 (Web)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝臓線維化を主徴とする希少疾患患者から同定されたNLRP1変異によるインフラマソームの活性化亢進 (2020)
  • Author(s): 安東泰希、前原明絵、安藤智暁、伊沢久未、貝谷綾子、北浦次郎、田村直人
  • Organizer: 第48回日本臨床免疫学会総会（Web開催）
• [Presentation] マウス結膜杯細胞由来ムチンにおけるシアル化状態の系統差 (2020)
  • Author(s): 松澤萌、安藤智暁、貝谷綾子、伊沢久未、北浦次郎、深瀬紗綾、海老原伸行、村上晶
  • Organizer: 第124回日本眼科学会総会（Web開催）
• [Presentation] NLRP1変異による自己炎症性疾患 (2020)
  • Author(s): 安東泰希、前原明絵、安藤智暁、伊沢久未、貝谷綾子、北浦次郎、田村直人
  • Organizer: 第5回ORENCIA Rising Seminar（Zoom配信）
  • Invited