新たな細胞死necroptosisによる治療抵抗性膵癌微小環境改変と治療への応用

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K21274
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小薗 真吾 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40706850)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 膵癌 / apoptosis耐性 / necroptosis / CXCL5 / CXCR2

Outline of Annual Research Achievements

本研究はapoptosis耐性の膵癌に対してnecroptosisを誘導し、治療抵抗性を克服する新規治療法を開発することを目的とし開始された。
昨年度より開始していたヒト膵癌切除標本を用いた免疫染色の解析をさらに進め、本年度は、necroptosisの実行に必要なRIP3およびMLKLは、正常膵と比較して、膵癌組織で高発現しており、MLKLの発現は、腫瘍中心部よりも浸潤先端部で有意に強いことを確認した。
また、昨年度明らかにしたヒト膵癌細胞株、KPCマウス由来の膵癌細胞でのnecroptosis誘発方法を利用し、本年度は、膵癌細胞の遊走・浸潤能を、apoptosisを来した膵癌細胞に由来する上清は促進しないが、necroptosisを誘導した膵癌細胞由来上清は促進することを示した。さらに、昨年度にはCXCL5受容体CXCR2の発現は膵癌細胞でupregulateされていることを示し、選択的CXCR2阻害薬 SB225002は、necroptosisによって強化された癌細胞の遊走・浸潤能を抑制することを明らかにしたのに加え、本年度は、siRNAを用いた膵癌細胞のCXCR2 knockdownも細胞の遊走・浸潤能を抑制し、さらに、組換えヒトCXCL5は、膵癌細胞の遊走・浸潤能を強化することを示した。
以上から、膵臓癌浸潤先端部のnecroptosisが、CXCL5-CXCR2軸を介して癌細胞の遊走・浸潤を促進すると考えられ、原著論文として発表した。
Necroptosis誘導は、apoptosis耐性となった膵癌に対する有効な治療手段と考えられるが、本研究ではnecroptosisには癌細胞遊走・浸潤能を促進する側面も存在していることが明らかにされ、今後CXCL5-CXCR2軸を遮断しながらnecroptosisを誘導する具体的治療方法を検討していく方針である。

Research Products

• [Journal Article] Necroptosis in Pancreatic Cancer Promotes Cancer Cell Migration and Invasion by Release of CXCL5 (2020)
  • Author(s): Yohei Ando, Kenoki Ohuchida , Yoshiki Otsubo, Shin Kibe, Shin Takesue, Toshiya Abe, Chika Iwamoto, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Kohei Nakata, Yoshihiro Miyasaka, Takao Ohtsuka, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Pages: e0228015
  • DOI: org/10.1371/journal.pone.0228015
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Neeroptosis in Pancreatic Cancer Promotes Cancer Cell Migration and Invasion by Release of CXCL5 (2019)
  • Author(s): Ando K, Ohuchida K, Otsubo Y, Sagara A, Kibe S, Takesue S, Nakayama M, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Mizumoto K,ama M, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵癌細胞への異なった細胞死誘導による遊走・浸潤能への影響の比較 (2019)
  • Author(s): 安藤陽平、大内田研宙、岐部晋、武居晋、中山宏道、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 膵癌細胞のnecroptosisによって放出されるCXCL5は膵癌細胞の遊走・浸潤を促進する (2019)
  • Author(s): 安藤陽平, 大内田研宙, 相良亜希子, 米永晃子, 岐部晋, 武居晋, 中山宏道, 森山大樹, 仲田興平, 宮坂義浩, 大塚隆生, 水元一博, 中村雅史
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会