2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of novel molecular target drug based on precision medicine associated with maintaining the quality of life in elderly prostate cancer cases
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19K21599
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
曽我 倫久人 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍制御学分野, 研究員 (60332714)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪子 誠人 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30393127)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / 上皮分化 / 上皮幹細胞 / カルシウム / アクチン / QOL / 超高齢社会 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前立腺がんは、個別な対応が必要であるにも関わらず画一的な治療が行われているため、治療によるQOLの低下が潜在している。前立腺がん患者が社会と共生するには、QOL維持を目指し、がんに特有の遺伝子・タンパク質を個人レベルで発見し、「精密医療」に基づいた「分子標的薬」の開発が必要である。泌尿器がんを専門とする研究代表者は分担研究者（猪子誠人）と共同で、前立腺生検検体から細胞の個性を個人レベルで見つける全く新しい細胞培養システムを開発した。本研究体制は、患者を診療し術前生検を行う研究代表者（曽我）、病理診断を行う研究協力者、コピー生検からがん幹様細胞を取り出し詳しく解析する研究分担者（猪子）からなる。これをもとに、高齢前立腺がん患者個々人の細胞特性を理解・収集し、QOL維持に最適な治療方法・治療薬を個人レベルで分析・選択できる方法の新規開発を目指す。これにより、生産者も高齢者も共に社会参加できる、生きがいのある新たな共生社会が見えてくる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでにがん症例から得た新知見の一例では、「単層＋癒合型」の中程度悪性を示す検体は、培養幹細胞も同様の組織異常を示すだけでなく、細胞分裂に大切な微小管が弱い特徴を示した。同時に細胞の健康維持に大切なチェックポイントタンパク質の消失を認めた。これらの予備データから、この前立腺がん患者のがん細胞では異常な細胞分裂が起こってもそれを治すことができず、染色体や遺伝子の傷が蓄積されてがん化するというメカニズムが考えられた。このように、本法は個人の前立腺がんの病態を細胞レベルで明らかすることができる初めての方法である。
本年度は分担者に異動があり、サンプルの移動や臨床研究の再承認などに時間を要した。その間に、癌との比較のために正常前立腺に由来する細胞の分化方法を開発し、発現比較解析を行ったところ、いくつかの重要な発見があった。具体的には、①未分化上皮に腸や乳腺幹細胞で既報のある幹細胞マーカーのAxin2や一意のイオンチャネルが特異的に発現すること、②上皮分化過程にアクトミオシンによる一過性の細胞収縮後に起こること、またその際に細胞内Ca濃度の上昇と一意のインターロイキンおよびヘパラン硫酸修飾酵素の上昇を認めた。③また分化後にClaudin4の特異的発現上昇を確認し、全体として分化培養法の正当性を担保することができた。
なかでも分化過程に細胞収縮が影響することは、重層扁平上皮や脂肪細胞の既報はあるが、前立腺・乳腺といった腺上皮で再現されたのは初めてである。特に一意のインターロイキンおよびヘパラン硫酸の発現相関は、分化過程にニッチ要素および局所のサイトカインが重要であることを強く示唆しており、全体として癌の脱分化や生存能に新たな着眼を与える発見となっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はこのがんの異常性への新たな着眼を実症例で確認するため、以下のように様々な個人のがん細胞の解析数・症例数を増やし、新規薬を個別に探索する。
①「さまざまな前立腺がん幹細胞の収集」・検体保存：愛知県がんセンター病院の初診患者から前立腺生検の病理診断のコピー検体をとり、保存液で凍結する。研究承認から既に30例、病理診断上各gradeの収集は終わっているが、引き続き100例まで追加補強する。・幹細胞単離と保存：凍結保存検体から幹細胞の単離を漸次行う。
②「個人レベルの細胞・遺伝子変異解析」様々な程度の病例を追加し、個人のがんの個性や弱点となる新たな変異の発見に努める。そのために個人由来細胞の解析や、遺伝子変異解析（発現解析、全ゲノム、DNAメチル化解析）を行う。
③「個別化治療・診断の基礎開発」・分子標的薬の開発：個別の表現型を見出した各個人のがん細胞について、これを個別に殺傷したり、正常化を促す低分子化合物（新規分子標的薬）を探索する。可能性のあるものは前臨床試験にあたる三次元培養や担癌マウスなどでの薬効を確認する。・診断・予防的因子の検索：本細胞提供患者の記録は当院の診療録さらにバイオバンク上の生活歴・患者血清として残っている。患者の細胞・遺伝子特性と臨床・生活像に一定の共通性があれば個別化診断・予防の新指標となるため、その抽出・データ解析に努める。
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| Causes of Carryover |
実験が順調に進んだため、次年度使用額が生じた。来年度はその分を、細胞解析の充実に必要な遺伝子解析費用やsiRNA、抗体の購入に充てる。
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[Journal Article] First-in-human phase I clinical trial of the NY-ESO-1 protein cancer vaccine with NOD2 and TLR9 stimulants in patients with NY-ESO-1-expressing refractory solid tumors.2020
Author(s)
Ishihara M, Tono Y, Miyahara Y, Muraoka D, Harada N, Kageyama S, Sasaki T, Hori Y, Soga N, Uchida K, Shiraishi T, Sato E, Kanda H, Mizuno T, Webster GA, Ikeda H, Katayama N, Sugimura Y, Shiku H.
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother
Volume: 69
Pages: 663-675
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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