2020 Fiscal Year Research-status Report
創薬化学の第３のアミド～リン酸アミドが創る新しいケミカルスペースと生物機能性分子
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19K22486
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
藤井 晋也 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (60389179)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Keywords | 創薬化学 / 元素化学 / ホスフィンアミド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
いわゆるアミド（カルボキシアミド）やスルホンアミドは、生物機能性分子の創製において汎用され、構造展開の重要なオプションであるだけでなく、化合物ライブラリの構築や中分子医薬品への展開も広く検討されている。一方でリンのオキソ酸アミドの一つであるホスフィンアミドについては、合成化学における研究例はあるものの、生物活性化合物への応用を試みた例は少ない。本研究では、生物機能性分子創製における構造展開オプションとしてのホスフィンアミドの可能性を検討する。
当該年度は、前年度までに創製した種々のN,P,P-トリフェニルホスフィンアミド誘導体について引き続き検討を行ったほか、新たな誘導体としてN,P-ジフェニルホスフィンアミド誘導体の合成、およびP,P-ジシクロヘキシル-N-フェニルホスフィンアミドに関する予備検討を行った。N,P,P-トリフェニルホスフィンアミド誘導体に関しては、合成法の改良や、一部の化合物がプロゲステロン核内受容体に対して活性を有することを前年度までに見いだしているため、それに関する詳細な検討を行った。N,P-ジフェニルホスフィンアミドに関しては、いくつかの化合物シリーズを系統的に合成し、その物性評価を行い、N,P,P-トリフェニルホスフィンアミド誘導体との比較を行った。また、P,P-ジシクロヘキシル-N-フェニルホスフィンアミドに関しては、数種の化合物の合成を試みたものの難航している。これまでに合成した化合物については、膜親和性あるいは膜透過性、代謝安定性について予備検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
いくつかの系統のホスフィンアミド誘導体の合成、物性評価および活性評価を完了しており、おおむね順調に進行していると考える。当該年度においては、コロナ禍の影響で研究協力者の合成に係る実験時間が減少したため、新規化合物の合成数は前年度よりも減少したが、物性や生物活性に関する詳細な検討が進み、生物活性化合物としてのホスフィンアミド誘導体の性質、また医薬品の分子設計における構造オプションとしてのホスフィンアミドの性質を少しずつ明らかにできていると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度も引き続き、新規ホスフィンアミド誘導体の合成と、その物性評価および生物活性評価を進める。また、研究計画最終年度として、これまでに創製した化合物の医薬候補化合物としての価値の増大を意図した展開を行うとともに、積極的な研究報告を行い、研究成果の公開に努める。
具体的な研究計画として、これまでに生物活性が確認されているN-（トリフルオロメチルフェニル）ホスフィンアミド誘導体について重点的に構造展開を行う。N上およびP上の置換基について系統的かつ多彩な構造展開を行い、ホスフィンアミドの構造物性相関に関する広範な知見を得るとともに、新規性の高い生物活性化合物、医薬候補化合物の創出を目指す。P,P-ジシクロヘキシル-N-フェニルホスフィンアミド誘導体については、当該年度において合成に難渋しているが、現時点では化合物の安定性に起因すると考えている。立体効果および電子効果を考慮し、N-フェニル側の置換基の誘導化により合成を試みる。合成した化合物の構造物性相関および構造活性相関の検討と解析を行い、ホスフィンアミドによりどのようなケミカルスペースが開拓できるか精査する。特に、ホスフィンアミドは安定性に関しての懸念が持たれるため、代謝安定性を検討するための実験系を導入し、創製したホスフィンアミド誘導体に関する代謝安定性の系統的な解析を行い、医薬品開発における有効性の検証を行う。
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