2020 Fiscal Year Annual Research Report
Searching for immune checkpoint molecules regulated by an RNA-binding protein HuR
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19K22533
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
河合 太郎 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 教授 (50456935)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2021-03-31
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| Keywords | 自然免疫 / RNA結合タンパク質 / 抗腫瘍免疫 / 免疫逃避 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍は遺伝子異常や遺伝子発現の変化に伴い、腫瘍微小環境（TME : Tumor Microenvironment）と呼ばれる成長促進的かつ免疫抑制的な環境を構築し、宿主の免疫系から逃避することが知られている。TMEでは、腫瘍が増殖因子や血管新生因子、及び免疫抑制性因子などの様々な腫瘍関連因子を産生することにより、持続的な腫瘍の成長と免疫抑制を行っている。TMEは腫瘍細胞だけでなく、T細胞、マクロファージ、単球、好中球などの免疫細胞が相互に影響し合うことにより構築している。我々はTMEを制御する因子として、mRNAに結合し安定性を制御するHuRを欠損するマウス肺がん細胞（LLC）樹立を行い、マウスへの移植実験から、HuR欠損により抗腫瘍免疫応答が誘導される知見を得た。がん組織に浸潤した免疫細胞の解析により免疫細胞の中でも特にCD8陽性T細胞がHuR欠損腫瘍組織では増加しており、HuRはCD8陽性T細胞を介した抗腫瘍免応答の疫抑制に寄与していると示唆された。そこで、HuR欠損細胞と野生型細胞間で発現に差のある遺伝子群を網羅的に解析し、HuRの標的と考えられる遺伝子を抽出したところ、ケモカインCCL2やCXCL1、細胞外マトリックスの分解酵素MMP3やEFEMP1、細胞接着に関与するCDH2（カドヘリン）、サイトカインであるTGFβ1の発現がHuRの標的ある可能性が示唆された。それらの中から、CCL2遺伝子に着目し、CCL2欠損LLC細胞を樹立し解析を行ったところ、腫瘍の抑制が認められ、CCL2がHuRを介した免疫逃避に寄与している可能性が示唆された。
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