2020 Fiscal Year Annual Research Report

Research on endothelial heterogeneity in the tumor vasculature and development of new anti-angiogenic therapy

Research Project

Project/Area Number	19K22562
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	内藤尚道大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (30570676)
Project Period (FY)	2019-06-28 – 2021-03-31
Keywords	腫瘍血管内皮細胞 / 血管新生阻害療法 / 薬剤耐性 / 血管内皮幹細胞
Outline of Annual Research Achievements	血管新生阻害剤は癌の治療に応用されているが、その効果は不十分である。その一因として、血管内皮細胞に多様性が存在して薬剤に対する応答性が異なる可能性が考えられる。これまでの概念では血管内皮細胞は全て均一であるとされている。しかし実際には血管内皮細胞は非常に多様性に富むことが明らかになりつつあり、これまでの研究成果に立脚して考察すると、腫瘍の治療で用いられる血管新生阻害剤の効果が不十分である一因は、腫瘍血管内皮細胞の多様性に起因するのではないかと考えられる。そこで本研究では腫瘍血管内皮細胞の多様性を明らかにするために最先端の細胞解析技術である一細胞遺伝子発現解析を用いて、網羅的に腫瘍血管内皮細胞を解析し、新たな内皮細胞分類を確立する。そして幹細胞様の内皮細胞を含め、各内皮細胞分画の遺伝子発現パターンを詳細に解析する事で、新規の治療標的の同定と治療方法の開発に取り組む。最初に、腫瘍の比較対象として正常臓器で、血管内皮細胞の一細胞遺伝子発現解析を実施した。これまで血管内皮細胞はすべて均一であると考えられていたが、本解析の結果から、正常臓器では血管内皮細胞は複数の集団に分画できる事が明らになった。さらにマウス腫瘍モデルから腫瘍血管内皮細胞を分離して一細胞遺伝子発現解析を実施した。腫瘍血管内皮細胞も複数の分画に分類でき、正常臓器とは異なっていた。新たに分類した腫瘍血管内皮細胞の各分画の遺伝子発現情報を解析すると、活発に分裂をしている分画が存在していた。さらにバイオインフォマティクス解析を行うと、その分画の源となる細胞集団が存在していた。その細胞集団で高発現している遺伝子を抽出して、培養内皮細胞株でノックダウンを行うと細胞増殖が抑制された。この細胞集団では特定の薬剤排出トランスポーターを高発現しており、血管新生阻害剤の真の標的である可能性を示唆する結果であった。