癌細胞シグナル活性化因子14-3-3ζを標的とした新規膵臓癌治療薬の開発

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K22568
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 佐谷 秀行 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (80264282)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 齋藤 潤 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (80837378)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Keywords: 14-3-3ζ / ベンズアルデヒド

Outline of Annual Research Achievements

Benzaldehyde（BA）は正常細胞には細胞傷害性をほとんど示さず、膵臓癌細胞BxPC3、肺癌細胞株A549などに対して顕著な腫瘍抑制効果を示す。BAは癌細胞で活性化されているPIK3/AKT/mTOR、ERK, NFκB, STAT3などの複数の経路を抑制することが確認された。単一の物質が複数の癌活性化経路を抑制するメカニズムは癌細胞シグナル活性化因子である14-3-3ζが癌で活性亢進経路に存在する複数のクライアント蛋白のリン酸化部分に結合する蛋白-蛋白間結合をBAが抑制するために、クライアント蛋白のリン酸化状態が低下するためである事を確認した。14-3-3ζはリン酸化を含むアミノ酸配列に結合能を有するアダプター蛋白で哺乳類にはβ, ε, η, γ, θ, σ, ζの7つのアイソフォームがあり数百のクライアント蛋白が存在し、細胞における代謝、細胞周期、蛋白輸送、シグナル伝達、アポトーシスなど様々な作用に関わっていることがわかってきている。特に 14-3-3ζは多くの癌で高発現しており、腫瘍形成能・転移能・薬剤耐性能・放射線耐性能に関わる予後不良因子であることが明らかとなってきており、癌治療のターゲットとして注目されているが未だにその阻害効果を持った分子標的薬は実用化していない。 申請者らは、14-3-3ζ抑制作用を有するBAを用いて、その抗癌効果の分子機構を明らかに、既存治療との併用における相乗効果を見出すことにより、難治性膵臓癌 に対する新規治療薬として実用化されることを目指して研究を行った。