2020 Fiscal Year Annual Research Report
分子進化情報を活用した耐性化の可能性が低い新たな感染制御法の確立
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19K22710
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山口 雅也 大阪大学, 歯学研究科, 講師 (00714536)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
住友 倫子 大阪大学, 歯学研究科, 講師 (50423421)
中田 匡宣 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 教授 (90444497)
広瀬 雄二郎 大阪大学, 歯学研究科, 特任研究員 (90788407)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺炎球菌 / 化膿レンサ球菌 / 分子進化 / 低分子阻害剤 / ゲノムワイド関連解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在、薬剤耐性菌の増加などにより、感染症治療の選択肢が狭まっている。本研究では、細菌の進化過程を解析し、それを活用した、薬剤標的の新たな探索手法の確立を試みた。
肺炎球菌の菌体表層タンパク質について解析したところ、以前に同定したcbpJとlytAに加え、nanAとbgaAが進化的に変異が許容されないコドンの割合が高いことが示された。まず病原性に果たす役割が不明なbgaA遺伝子について解析を行った。BgaAにおいて進化的に変異が制限されているコドンに着目したところ、ループ構造上に構造をrigidにする働きを持つプロリン残基が多く存在した。また、活性中心を構成する残基についても進化的な保存性が高く、ポケットの構造を崩さない変異が選択されていることが示唆された。さらにbgaAの欠失により、in vitroのモデルにおいて菌の血液中での生存能、ならびに肺胞上皮細胞および血管内皮細胞への付着・侵入能が低下することが示唆された。また、BgaAはマウス生体内における菌の伝播には寄与しないが、宿主の血管傷害を引き起こすとともに血液凝固を活性化させることで病原因子として働く可能性が示された。
次に、進化的な保存性が高いLytAに着目した。LytAの細胞壁溶解活性に対する阻害剤について、2000種類の低分子化合物ライブラリーを用いたハイスループットのスクリーニングを行った。その結果、8種類の阻害剤候補分子が得られた。
また化膿レンサ球菌において、近年急速に分離頻度が高まっているemm89型について、劇症型感染症由来株および非劇症型感染症由来株の全ゲノム情報を用いて、劇症型感染症の発症に寄与する因子の検索を行った。351株の情報を用いたゲノムワイド関連解析の結果、5個の遺伝子の存在と、鉄イオントランスポーターをコードする2遺伝子における一塩基多型が、劇症型感染症と有意に相関することが示された。
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Research Products
(28 results)
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[Journal Article] Epidemiological Analysis of Pneumococcal Strains Isolated at Yangon Children's Hospital in Myanmar via Whole-genome Sequencing-based Methods.2021
Author(s)
Yamaguchi M., Myo Win H. P., Higashi K., Ono M., Hirose Y., Motooka D., Okuzaki D., Aye M. M., Htun M. M., Thu H. M., Kawabata S.
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Journal Title
Microb. Genomics
Volume: 7
Pages: －
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Streptococcus pyogenes upregulates arginine catabolism to exert its pathogenesis on the skin surface.2021
Author(s)
Hirose Y., Yamaguchi M., Sumitomo T., Nakata M., Hanada T., Okuzaki D., Motooka D., Mori Y., Kawasaki H., Coady A., Uchiyama S., Hiraoka M., Zurich R.H., Amagai M., Nizet V., Kawabata S.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 34
Pages: 108924
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Genetic characterization of Streptococcus pyogenes emm89 strains isolated in Japan from 2011 to 2019.2020
Author(s)
Hirose Y., Yamaguchi M., Takemoto N., Miyoshi-Akiyama T., Sumitomo T., Nakata M., Ikebe T., Hanada T., Yamaguchi T., Kawahara R., Okuno R., Otsuka H., Matsumoto Y., Terashima Y., Kazawa Y., Nakanishi N., Uchida K., Akiyama Y., Iwabuchi K., Nakagawa C., Yamamoto K., Nizet V., Kawabata S.
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Journal Title
Infect. Microbe Dis.
Volume: 2
Pages: 160-166
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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