2021 Fiscal Year Annual Research Report
Addressing the role of CD36 in insulin secretion and diabetes incidence using a new mouse model
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19K23872
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
長尾 元嗣 日本医科大学, 医学部, 講師 (10468762)
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| Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2022-03-31
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| Keywords | CD36 / ONマウス / β細胞 / インスリン分泌 / 脂肪酸 / インスリンシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究計画書に基づいて本年度は、膵島におけるCD36の高発現と脂肪酸の過剰蓄積や、β細胞におけるCD36の局在異常を認めるOikawa-Nagao Diabetes-Prone（ON-DP）マウスにおいて「CD36がインスリン分泌能を低下させるメカニズム」と「β細胞CD36を標的とした介入の有効性」を中心に解析を進めた。まず、我々が以前にβ細胞株で示したようなCD36の高発現に伴うインスリンシグナルへの影響を確認したころ、ON-DPマウスの膵島では、正常対照系であるOikawa-Nagao Diabetes-Resistant（ON-DR）マウスの膵島と比較してAKTのリン酸化が抑制されていることがわかり、インスリンシグナルの抑制が示唆された。近年、β細胞において、AKTの下流にある複数の転写因子がインスリン分泌顆粒の開口放出の制御に関与するという知見や、ON-DPマウスのβ細胞では細胞膜に接着しているインスリン分泌顆粒数がON-DRの約３分の１に減少しているという事実を踏まえて、ON-DPマウスのインスリン分泌低下の原因にはβ細胞でのCD36発現異常―脂肪蓄積―インスリンシグナル抑制―開口放出異常が関与するものと予想した。そこで、CD36特異的IgG抗体を用いたCD36の機能阻害試験をON-DPマウスの膵島を用いて行ったが、グルコース（GSIS）およびカリウム応答性インスリン分泌能（KSIS）の明らかな改善はみられなかった。一方、ヒトβ細胞株であるEndoC-βH1細胞や野生型C57BL/6マウスの膵島では、抗CD36抗体によるGSIS/KSISの改善を認めたことから、脂肪酸蓄積の前段階にあるβ細胞においては、CD36の機能阻害により脂肪酸の新規流入を遮断することでインスリン分泌能が改善する可能性があるものと考察した。
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