2020 Fiscal Year Annual Research Report
大腸癌におけるPTENの発現とtopoI阻害剤耐性機序の解明
Project/Area Number |
19K23917
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
財津 瑛子 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50843497)
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Project Period (FY) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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Keywords | Colon cancer / Chemoresistance / PTEN / Topoisomerase Ⅰ / AKT pathway |
Outline of Annual Research Achievements |
研究概要および目的:大腸癌治療に重要な抗癌剤であるイリノテカンに代表されるtopoisomerase I (topoI)阻害薬の耐性機序のひとつとしてtopoIの分解が寄与する。またPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10 (PTEN) がDNA-dependent protein kinase (DNA-PKcs)を介し、topoIの分解を抑制しtopoI阻害薬の感受性を高める可能性が示唆されている。本研究はPTENの低発現がtopoI阻害剤耐性をもたらすことを大腸癌細胞株、大腸癌臨床検体を用いて検証する。 研究実績:Ⅰ.PTENの発現とtopoI分解についての検討;マウス由来のC2細胞を用いPTENをKnock outし、ウェスタンブロットおよび蛍光免疫染色にてtopoIのタンパク量を評価した。PTENの低発現によりtopoIの分解が亢進していることを確認した。さらに蛍光免疫染色にてDNA-PKcsが増加し、topoIの分解産物も増加していることからPTENを介したtopoIの分解を強く示唆された。さらにこの細胞にtopoI阻害剤を投与したところコントロールより耐性が生じていた。 Ⅱ.ヒト大腸癌細胞株での検討;ヒト大腸癌細胞株であるHCT15とColo205にtopoI阻害薬を投与したところウェスタンブロットにてHCT-15はより耐性を示すことを確認した。免疫染色にて耐性を示したHCT-15ではtopoIの分解産物がColo205と比較し多いこと、またPTENのタンパク発現が低いことを確認した。Ⅲ.臨床検体での検討;イリノテカンを投与された、大腸癌臨床検体でtopoIのリン酸化タンパクの発現を評価したところリン酸化タンパクが陰性の症例ではイリノテカンの含むレジメンの投与コース数が多いことを確認した。
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