SLEにおけるSTING経路を介したIFNα過剰産生機構の解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K24002
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 村山 豪 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80850908)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2022-03-31
• Keywords: 全身性エリテマトーデス / インターフェロンα / 単球 / pDC / 細胞内核酸受容体 / STING / オートファジー / rapamycin

Outline of Annual Research Achievements

①申請当初の研究目的と実績：
全身性エリテマトーデス(systemic lupus erytheatosus : SLE)の病態形成において重要な役割を果たすサイトカインとしてIFNαが注目されている。IFNαの主要産生細胞としてplasmacytoid dendritic cells(pDC)が知られている。申請者らは、pDCだけでなく、conventional DC(cDC)や単球からも細胞内核酸受容体を介してIFNαが産生されることを見出した。本研究では、IFNα産生に関わる細胞内核酸受容体経路や産生細胞を同定し、更にその制御法を検討することでSLEの新たな治療戦略の基盤構築を目指した。
2019年度では、SLEにおけるIFNα過剰産生にSTING経路を介した単球からのIFNα産生が大きく関与すること、またオートファジー作動薬であるrapamycinを使用することでSTINGクリアランスを促進し単球からのIFNα産生を抑制できることを見出し、IFNα産生抑制の観点からrapamycinがSLEの新規治療薬になる可能性を報告した(Murayama G, et al. Rheumatology(Oxford). 2020.)。
②当該年度に実施した研究：
IFNα産生細胞とSLE病態との関連性の検証として、RNAシークエンシング(RNA-seq)を用いたIFNα産生細胞の解析を行った。SLE患者で増加している高いIFNα産生能を有する単球は特定のサブセットであるか、RNA-seq を用いて明らかにすることを目的とした。
刺激に対しIFNαを産生する、もしくは産生しない単球を、健常者とSLE患者からそれぞれ分取し解析を行った結果、IFNα産生能の高い単球では特定の遺伝子発現が有意に亢進していることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

主要なIFNα産生細胞として注目されてきたpDC以外にも単球でもIFNα産生が確認された。本研究はIFNα産生細胞や細胞内核酸受容体をターゲットとした新規治療法や予防法の確立への発展が期待される。
2019年度の段階で、SLEにおけるIFNα過剰産生にSTING経路を介した単球からのIFNα産生が大きく関与すること、またオートファジー作動薬であるrapamycinを使用することでSTINGクリアランスを促進し単球からのIFNα産生を抑制できることを提示した。rapamycinは既にSLEにおいて臨床とトライアルが進行している薬剤であり、単球からのIFNα産生抑制の観点からもSLE病態を改善する可能性があることを示した。
2020年度は、SLEにおけるIFNα産生単球の特徴をより詳細に評価するため、RNA-seqによる解析を進めた。その結果、STING経路の刺激によってIFNα産生細胞ではGATA4発現が有意に亢進していることを発見した。今後はGATA4のSLE病態への関与も詳細に分析する予定である。
以上の理由から、新たなSLE治療薬の可能性を提示でき、かつ新規病態解明への新たな足がかりも見出しており、おおむね順調と判断した。

Strategy for Future Research Activity

2019年度に研究結果をまとめ、論文として報告した(Murayama G, et al. Inhibition of mTOR suppresses IFNα production and the STING pathway in monocytes from systemic lupus erythematosus patients. Rheumatology. in press. 2020.)。論文報告では、単球がSLEにおけるIFNα過剰産生に関与し、rapamycinが病態改善に寄与できる可能性を提示した。
2020年度では、上述したRNA-seqを用いたSTING経路を介したIFNα産生単球の解析結果から、単球の特徴としてGATA4の発現に注目している。GATA4はDNA損傷シグナル伝達に応答してNFκBの活性化を介してthe senescence-associated secretory phenotypeというサイトカイン分泌様式と老化を誘導することが知られている。健常コントロールと比較してSLE単球の特徴としてGATA4発現が有意に上昇していることから、GATA4を介した変化がSLE病態形成に関与している可能性を見出した。
以上から、今後はSLE病態に関わる単球の特徴としてGATA4発現に注目し、SLE病態の解明と新たなSLE治療基盤の構築を目指す。