がん患者の妊孕性温存に向けた化学療法の卵巣傷害機序の解明と新規卵巣保護法の開発

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K24021
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高橋 望 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20847280)
• Project Period (FY): 2019-08-30 – 2021-03-31
• Keywords: 妊孕性温存 / 早発卵巣機能不全 / 癌生殖 / 細胞老化

Outline of Annual Research Achievements

近年、癌治療の発展及び生殖医療の進歩に伴い、小児、思春期・若年成人のがんサバイバーに対する生活の質(QOL)に対して注目が集まっている。がん治療に伴 う卵巣毒性によって、妊孕性の損失だけでなく、早発閉経に伴う晩期障害により長期的な影響を受ける。現時点ではがん治療に対する卵巣毒性を軽減する方法は なく、卵巣毒性に対する分子生物学的メカニズムが完全には解明されていない。一方で、正常の卵胞発育・成熟において至適な局所環境形成における卵巣局所因 子の重要性が注目され、中でも細胞の恒常性維持にかかわる小胞体ストレスが卵巣の病態に関与することを申請者らは示してきた。この研究計画では、卵巣局所環境の変化に着目し、抗がん剤投与による早発卵巣機能不全を起こすメカニズムを解明することを目的とする。本研究によって、抗がん剤投与による卵巣局所環境・局所因子への影響が明らかとなれば、抗がん剤投与に伴う早発卵巣機能不全を予防する新たな治療戦略となることが期待される。 抗がん剤投与が卵巣局所環境にどのような変化をあたえているかを検討するため、抗がん剤投与早発卵巣機能不全モデルマウスの作成を行った。6週齢のC57BlL6 マウスにシクロフォスファミド75mg/kgを腹腔内投与し、1週間後に卵巣を摘出した。卵巣検体をHE染色を行い、各発育段階の卵胞数を計測した。コントロール群 と比較して、早発卵巣機能不全モデルマウスでは原始卵胞及び一次卵胞数が減少し、二次卵胞及び胞状卵胞数が増加しており、既報の卵巣機能不全モデルと同様の傾向を示した。また、細胞老化関連遺伝子であるp16,p21,p53のタンパク発現が上昇していることを示した。今後の研究により、老化細胞を除去するセノリティクス薬を早発卵巣不全モデルマウスに投与することで、病態の改善を認めるか検討していく。