2024 Fiscal Year Annual Research Report

タンパク質の構造生物学に基づいた筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と治療法開発

Research Project

Project/Area Number	19KK0214
Research Institution	Nagoya University
Principal Investigator	山中宏二名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	渡邊征爾名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (70633577) 祖父江顕名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (80823343)
Project Period (FY)	2019-10-07 – 2025-03-31
Keywords	構造生物学 / 神経変性疾患
Outline of Annual Research Achievements	今年度は、以下の2つの研究計画を英国リバプール大学との国際共同研究により実施した。 1) ALS原因蛋白質SOD1の立体構造を安定化させて疾患の進行を抑制する化合物の開発と検証: 二量体として存在するSOD1はALS疾患変異の導入によりその構造異常を来すことが知られている。英国チームは，低分子化合物エブセレンを構造展開してより良い候補化合物を複数合成することに成功した。本邦チームは，昨年度までに一部のエブセレン類縁化合物が変異タンパク質による神経毒性に対する軽減効果を発揮することを培養神経細胞において見出している。そこで，SOD1G93Aマウスに対するエブセレン誘導体の神経保護効果を検討した。エブセレン誘導体の慢性経口投与により，遺伝性ALSモデルマウスの発症時期を有意に遅延させ，神経筋接合部の脱神経所見の改善，脊髄における変異SOD1オリゴマーの蓄積を軽減することを見出した。これらの研究結果を，英国チームと共同で論文発表した (Watanabe et al. Sci Rep, 2024)。 2) 単量体TDP-43の分子の生物物理学的性状解析と立体構造解析: 本邦チームは，TDP-43の単量体化によりALSに特徴的なTDP-43病理である，タンパク質の局在異常とリン酸化TDP-43の異常凝集が惹起されることを見出し、TDP-43病理形成の鍵となる分子病態であることをすでに論文発表した。今年度は，この単量体型TDP-43タンパク質の機能解析について検討を続けるとともに、英国チームとは、Web会議等によって共同研究に関して継続的に打合せを行った。研究期間を通じて、研究成果を２報の原著論文として日本、英国チームの国際共著論文を発表できたことは国際共同研究として意義深いものと評価している。