2010 Fiscal Year Annual Research Report
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20002007
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
坂口 志文 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (30280770)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 智之 京都大学, 再生医科学研究所, 助教 (80402791)
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| Keywords | FOXP3 / 制御性T細胞 / 自己免疫病 / Tリンパ球 / CTLA-4 |
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| Research Abstract |
本年度は、主として、T細胞抗原レセプター(TCR)を介するシグナル強度によって、制御性T細胞(Regulatory T cell、以下Tregと略)および他のT細胞のTCR認識範囲(TCRレパトア)がどのように形成されるかについて解析した。即ち、TCR近傍シグナル分子ZAP-70に突然変異を有するSKGマウスについて、正常マウス、ZAP-70ノックアウトマウスと掛け合わせることにより、ZAP-70遺伝子に関して+/+,skg/+,skg/skg,skg/-の遺伝型をもつマウスを作製すると、変異遺伝子の量によって、+/+,skg/+,skg/skg,skg/-の順にTCRシグナルが減弱した。その結果、skg/skg、skg/-の2系統のマウス、特に後者は自己免疫性関節炎を自然発症した。また、skg/skg、skg/-マウスのTregは抑制能が顕著に障害されていた。これはTregの抑制能にはTCR刺激が必要であることによる。さらにTregのTCRレパトアも著しく自己反応性に偏っていた。興味深いことに、制御性T細胞に特異的に発現する転写因子Foxp3は、ZAP-70遺伝子のプロモーター部位に結合して、その発現を抑制することを見出した。前年度、Foxp3はCTLA-4分子の発現を亢進させること、その結果CD28を介する引く刺激を減弱させ、またTCRシグナルを減弱させることを見出した。即ち、Foxp3によるCTLA-4、ZAP-70発現制御は相乗的にTCRシグナルを減弱させ、自己反応性の高いTCRを発現するTreg細胞は、シグナル減弱を補償できるため"正の選択"を受け、同時に"負の選択"を免れるため、TCRレパトアをより自己反応性に偏移させると考えられた。この結果は、Tregの自己反応性TCRレパロアがどのように形成されるか、その分子メカニズムを解明したことになる。
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[Journal Article] Two distinct mechanisms of augmented antitumor activity by modulation of immunostimulatory/inhibitory signals.2010
Author(s)
Mitsui, J., Nishikawa, H., Muraoka, D., Wang, L., Noguchi, T., Sato, E., Kondo, S., Allison, J.P., Sakaguchi, S.
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Journal Title
Clin.Cancer Res.
Volume: 16
Pages: 2781-91
Peer Reviewed
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[Journal Article] The generation of donor-specific CD4+CD25++CD45RA+ naive regulatory T cells in operationally tolerance patients after pediatric living-donor liver transplantation.2010
Author(s)
Nafady-Hego, H., Li, Y., Ohe, H., Zhao, X., Satoda, N., Sakaguchi, S., Wood, K., Uemoto, S., Koshiba, T.
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Journal Title
Transplantation
Volume: 90
Pages: 1547-55
Peer Reviewed
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[Journal Article] Perturbations of both non-regulatory and regulatory FOXP3(+) T cells in patients with malignant melanoma.2010
Author(s)
Fujii, H., Arakawa, A., Kitoh, A., Miyara, M., Kato, M., Kore-Eda, S., Sakaguchi, S., Miyachi, Y., Tanioka, M., Ono, M.
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Journal Title
Br.J.Dermatol.doi
Volume: 10.1111
Pages: 1365-2133
Peer Reviewed
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[Journal Article] CD8 T cell-intrinsic GITR is required for T cell clonal expansion and mouse survival following severe influenza infection.2010
Author(s)
Snell, L.M., McPherson, A.J., Lin, G.H., Sakaguchi, S., Pandolfi, P.P., Riccardi, C., Watts, T.H.
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Journal Title
J.Immunol
Volume: 185
Pages: 7223-34
Peer Reviewed
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[Journal Article] Stimulation of the glucocorticoid-induced TNF receptor family-related receptor on CD8 T cells induces protective and high-avidity T cell responses to tumor-specific antigens.2010
Author(s)
Cote, A.L., Zhang, P., O'Sullivan, J.A., Jacobs, V.L., Clemis, C.R., Sakaguchi, S., Guevara-Patino, J.A., Turk, M.J.
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Journal Title
J.Immunol
Volume: 186
Pages: 275-83
Peer Reviewed
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