2009 Fiscal Year Annual Research Report
C型肝炎ウイルスによる肝発癌機構の解明:細胞内標的の探索と治療法の開発
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20012013
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小池 和彦 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 教授 (80240703)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森屋 恭爾 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00272550)
新谷 良澄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80261965)
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| Keywords | C型肝炎ウイルス / 肝発癌 / トランスジェニックマウス / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 脂質代謝 |
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| Research Abstract |
C型慢性肝炎患者においては、いくつかの肝細胞内機能異常が見出さている。核を介した遺伝情報システム異常、小胞体や核における蛋白合成・輸送・分解の異常、そしてミトコンドリアにおけるエネルギー代謝の異常である。私たちはこれまで、主にC型肝炎ウイルス(HCV)コア遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを用いて、HCVの肝発癌への直接的な作用を明らかにしてきた。発癌前の肝ではMAPKシグナル伝達経路が活性化され、HCVは細胞内の遺伝情報システムの異常をもたらすことが明らかとなった。一方、コア蛋白は肝において炎症不在下に酸化ストレス(ROS)発生を亢進させている。コア蛋白を発現している肝細胞ではミトコンドリア機能の異常が存在し、それが酸化ストレス産生に関与していることが明らかにされた。これまでのデータでは、ミトコンドリアのコンプレックス1が主な障害箇所であったが、今回、ミトコンドリア・シャペロンであるプロヒビチンを介してコンプレックス4の機能障害も引き起こし、酸化ストレスの増加へ繋がることも明らかとなった。
今回、免疫抑制剤であるタクロリムスがコア蛋白によって引き起こされている肝細胞ミトコンドリア電子伝達系機能障害の改善を介して、脂肪酸増加→PPARα活性化→酸化ストレス増加→ミトコンドリア機能障害→脂肪酸増加という負のスパイラルを改善することが明らかになった。HCVを排除できないC型慢性肝炎患者における肝疾患進行抑制へ向けて重要な意義をもつと考えられる。
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