2008 Fiscal Year Annual Research Report
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20015048
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| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
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Principal Investigator |
矢守 隆夫 Japanese Foundation For Cancer Research, 癌化学療法センター・分子薬理部, 部長 (60200854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
旦 慎吾 癌化学療法センター, 分子薬理部, 研究員 (70332202)
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| Keywords | PI3K / 機能獲得型変異体 / がん / がん細胞パネル / 血管新生 |
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| Research Abstract |
PI3キナーゼ(PI3K)はがんの増殖・生存に関わるキーエンザイムであり、がん治療の有力な標的であると考えられている。我々は、新規PI3K阻害剤ZSTK474を開発し、PI3Kを標的とする治療の有効性を証明した。本研究では、PI3Kを標的とするがん治療の発展的問題として、以下の研究を推進した。
1)PI3K遺伝子変異の解析 : クラスIPI3Kの触媒サブユニットのうちp110αをコードするPIK3CA遺伝子について、これまでに39種類のがん細胞株(JFCR39)における変異解析を終了している。そこで、HTRFアッセイを用いた定量的な活性評価系を構築し、見出した変異体について活性評価をおこなった。その結果、既知のホットスポット変異体の他に新たに機能獲得型変異体を見出した。
2)PI3K変異体に対するPI3K阻害剤の感受性の検討 : JFCR39をPIK3CA遺伝子に機能獲得型変異をもつ7細胞株と、変異を持たない32細胞株に分け、ZSTK474を含む3種のPI3K阻害剤の感受性の違いを検討した。その結果、いずれのPI3K阻害剤も両群においてその感受性に大きな違いは認められなかった。一方、PI3Kの機能獲得型変異体に対するPI3K阻害剤の有効濃度を酸素レベルで検討したところ、野生型と同程度の濃度で抑制された。このことから、ZSTK474を含むこれらのPI3K阻害剤は、PI3K変異体に対して野生型と同程度に有効であることが、細胞レベルおよび酸素レベルで示された。
血管新生に対するPI3K阻害剤の効果 : ヒト腎がん細胞RXF-631Lをヌードマウスに移植し、ZSTK474を投与したところ、血管新生を顕著に抑制した。そのメカニズムとして、血管内皮細胞への直接作用に加え、がん細胞に対するHIF1α発現抑制を介したVEGF分泌抑制が関与していることが考えられた。
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[Journal Article] SKI and MEL1 cooperate to inhibit transforming growth factor-beta signal cancer cells.2009
Author(s)
Takahata M, Inoue Y, Tsuda H, Imoto I, Koinuma D, Hayashi M, Ichikura T, Yammori T, Nagasaki K, Yoshida M, Matsuoka M, Morisita K, Yuki K, Hanyu A, Miyazawa K, Inazawa J, Miyazono K, Imamura T.
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Journal Title
The Journal of biological chemistry 284
Pages: 3334-44
Peer Reviewed
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[Journal Article] The polar neutral and basic taxoids isolated from needles and twigs of Taxus cuspidata and their biological activity.2008
Author(s)
Wang L, Bai L, Tokunaga D, Watanabe Y, Hasegawa T, Sakai J, Tang W, bai Y, Hirose K, Yamori T, Tomida A, Tsuruo T, Ando M.
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Journal Title
Journal of Wood Science 54
Pages: 390-401
Peer Reviewed
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