Medical and molecular elucidation of significance of redox-sensitive TRP channels in inflammatory cell migration

2010 Fiscal Year Self-evaluation Report

• Project/Area Number: 20249015
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: MORI Yasuo Kyoto University, 工学研究科, 教授 (80212265)
• Project Period (FY): 2008 – 2011
• Keywords: 生体分子医学 / 炎症

Research Abstract

TRPM2が活性酸素種(reactive oxygenspecies : ROS)を感知、活性化開口する、レドックス感受性Ca^<2+>透過型チャネルを形成する(Hara, Mol.Cell,2002年;2月号fbatured article)。また、TRPC1、TRPC4、及びTRPC5チャネルが、PLC活性化だけでなく、システイン残基酸化修飾により一酸化窒素(NO)やROSを感知して活性化開口し、Ca^<2+>を流入させる(Yoshida, Nature Chem.Biol.,2006)。このように、高レッドクス感受性を示すTRPチャネル群が細胞死との関連において研究されてきたが、生理的意義は依然として不明であり、解明が待たれていた。特に、TRPM2は単球、好中球、Tリンパ球、神経細胞等に豊富に発現しており、それらにおける生理的役割は不明であった。そこで、ROSシグナルとCa^<2+>シグナルとの直接連関を担うTRPM2チャネルによる、「炎症」におけるCXCケモカイン産生の制御機構とその意義の解明の解明を行った。まず、ヒトU937単球株in vitro培養系を主として用い、単球のROS依存性CXCL8(=IL-8)産生における、Ca^<2+>シグナルとレドックス感受性MAPキナーゼーNFkBシグナル経路のTRPM2による制御機構を明らかした。また、作製に成功したTRPM2ノックアウトマウスのin vivo炎症モデルである潰瘍性大腸炎等)を用い、CXCL2(=MIP-2)依存性の好中球浸潤における、TRPM2の役割をつきとめた。

Research Products

• [Journal Article] Differential redox regulation of ORAI channels : a mechanism to tune cellular calcium responses. (2010)
  • Author(s): Bogeski I, Kummerow C, Al-Ansary D, Koehler R, Schwarz EC, Kozai D, Takahashi N, Peinelt C, Griesemer D, Bozem B, Mori Y, Both M, Niemeyer BA
  • Journal Title: Science Signaling 3 Pages: ra24
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ca^<2+> influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKC_γ and ERK activation in B cells. (2010)
  • Author(s): Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano K, Mori E, Kurosaki T, Inoue R, Hikida T, Putney Jr JW, Mori Y
  • Journal Title: J.Cell Sci. 123 Pages: 927-938
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of hippocampal TRPM7 protein prevents delayed neuronal death in brain ischemia. (2009)
  • Author(s): Sun H-S, Jackson MF, Martin LJ, Jansen K, Teves L, Cui H, Kiyonaka S, Mori Y, Jones M, Forder JP, Golde TE, Orser BA, MacDonald JF, Tymianski M.
  • Journal Title: Nature Neurosci. 12 Pages: 1300-1307
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective and direct inhibition of TRPC3 channels underlies biological activities of a pyrazole compound. (2009)
  • Author(s): Kiyonaka S, Kato K, Nishida M, Mio K, Numaga T, Sawaguchi Y, Yoshida T, Wakamori M, Mori E, Numata T, Ishii M, Takemoto H, Ojida A, Watanabe K, Uemura A, Kurose H, Morii T, Kobayashi T, Sato Y, Sato C, Hamachi I, Mori Y
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106 Pages: 5400-5405
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPM2-mediated Ca^<2+> influx induces chemokine production in monocytes that aggravates inflammatory neutrophil infiltration. (2008)
  • Author(s): Yamamoto S, Shimizu S, Kiyonaka S, Takahashi N, Waj ima T, Hara Y, Negoro T, Hiroi T, Kiuchi Y, Okada T, Kaneko S, Lange I, Fleig A, Penner R, Nishi M, Takeshima H, Mori Y
  • Journal Title: Nature Med. 14 Pages: 738-747
  • Peer Reviewed