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2008 Fiscal Year Annual Research Report

エピジェネティックに遺伝子発現を制御する医薬品候補化合物の創製

Research Project

Project/Area Number 20390034
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

宮田 直樹  Nagoya City University, 大学院・薬学研究科, 教授 (50114674)

Keywordsエピジェネティクス / ヒストン脱メチル化酵素阻害剤 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / 創薬分子設計 / 遺伝子発現制御 / 制がん剤 / チューブリン
Research Abstract

本研究では、遺伝子発現の制御に関わる酵素(ヒストン脱メチル化酵素(HDME)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)など)をターゲットとして、分子設計に基づく酵素活性阻害剤の創製を行い、がん治療薬の創出あるいは遺伝子発現制御の分子メカニズムの解明に供する。平成20年度には、HDMEおよびHDACを阻害するリード化合物の創製に成功した。
(1)HDMEをターゲットとする医薬品候補化合物の創製:
HDMEは、フラビンを補酵素とするグループ(LSD1)と活性中心にFeイオンを有しα-ケトグルタル酸を補酵素とするグループ(JMJD2など)に分類される。JMJD2の基質および補酵素が酵素に結合する部位の構造に基づいて阻害剤を分子設計・合成し、新たにN-オキザリルグリシン構造を有するJMJD2阻害剤を見出した(Bioorg. Med. Chem. Lett., in press,(2009).DOI:10.1016/j.bmc1.2009.03.098)。本化合物は、更なる構造展開により制がん剤のリード化合物になることが期待できる。
(2)HDACをターゲットとする医薬品候補化合物の創製:
HDACは、活性部位に亜鉛イオンを有するグループおよびNAD依存性のグループ(Sir2)に大別される。亜鉛イオンを有するグループのHDACに対する阻害剤として、亜鉛結合部にボロン酸構造を有する新規阻害剤を見出した(J. Med. Chem., accepted, (2009).)。また、NAD依存性のグループの阻害剤として酵素反応メカニズムに基づく新規阻害剤を見出した(J. Am. Chem. Soc., accepted, (2009).)。これらの化合物は、HDACのアイソザイム選択的な阻害剤のリード化合物となることが期待できる。

  • Research Products

    (14 results)

All 2009 2008 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (7 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Non-Hydroxamate Histone Deacetylase Inhibitors2009

    • Author(s)
      Takayoshi Suzuki
    • Journal Title

      Frontiers in Medicinal Chemistry 4

      Pages: 619-641

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of Human Sirtuins by In Situ Generation of an Acetylated Lysine-ADP-ribose Conjugate2009

    • Author(s)
      Tomomi Asaba
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc. 129(in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and activity of N-oxalylglycine and its derivatives as Jumonji C-domain-containing histone lysine demethylase inhibitors2009

    • Author(s)
      Shohei Hamada
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Microtuble Acetylation Through HDAC6 Inhibition Results in Increased Transfection Efficiency2008

    • Author(s)
      Erin E. Vaughan
    • Journal Title

      Mol. Ther. 16

      Pages: 1841-1847

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HDAC6選択的阻害薬2008

    • Author(s)
      伊藤幸裕
    • Journal Title

      医学のあゆみ 224

      Pages: 71-74

  • [Journal Article] Isoform-selective histone deacetylase inhibitors2008

    • Author(s)
      Yukihiro Itoh
    • Journal Title

      Current Pharmaceutical Design 14

      Pages: 529-544

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 触媒メカニズムを基にした新規SIRT阻害薬の創製と阻害メカニズム解析2009

    • Author(s)
      浅場智美
    • Organizer
      日本薬学会第129年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-03-27
  • [Presentation] 触媒メカニズムを基に設計したボロン酸を有するHDAC阻害薬の創製2009

    • Author(s)
      鈴木信明
    • Organizer
      日本薬学会第129年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-03-27
  • [Presentation] アイソフォーム選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の創製研究2009

    • Author(s)
      鈴木孝禎
    • Organizer
      日本薬学会第129年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-03-26
  • [Presentation] JMJD2阻害薬の設計, 合成と生物活性評価2009

    • Author(s)
      浜田翔平
    • Organizer
      日本薬学会第129年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-03-26
  • [Presentation] ボロン酸を有する新規HDAC阻害薬の創製2008

    • Author(s)
      鈴木信明
    • Organizer
      第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2008-11-26
  • [Presentation] 新規SIRT阻害薬の創製と酵素阻害メカニズムの解析2008

    • Author(s)
      浅場智美
    • Organizer
      第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2008-11-26
  • [Presentation] ボロン酸を有する新規HDAC阻害薬の設計、合成と活性評価2008

    • Author(s)
      鈴木信明
    • Organizer
      第54回日本薬学会東海支部大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2008-07-05
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/ykg/Yakka/index.html

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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