2009 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト腎臓トランスポーターのインビボ評価システムの開発
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20390043
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
阿部 高明 Tohoku University, 大学院・医工学研究科, 教授 (80292209)
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| Keywords | 有機アニオントランスポーター / oatp / SLC04C1 / 腎不全 / スタチン / 高血圧 / AhR-XRE / 尿毒症物質 |
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| Research Abstract |
腎不全と腎透析を受ける患者の数は年々増加の一途を辿っており毎年3万人以上が新たに透析導入されている。また現在人口の1割近くは慢性腎臓病であると言われている(隠れ腎臓病)。腎機能の悪化に伴い尿毒症物質の蓄積がおこり更に腎臓の障害をおこす悪性サイクル(図2)が問題となっており尿毒症物質の排泄システムの構築が急がれている。現在多くのの尿毒症物質が報告されているが、腎不全物質排泄の正確なメカニズムについてはこれまであまり知られていなかった。研究グループは2004年にヒト腎臓の物質排泄において重要な役割を担う輸送タンパク質遺伝子「OATP-R」を発見したが、腎不全時にはその発現量は低下しているため薬物や腎不全物質の排泄がなされなくなる。
そこで我々はOATP-Rを腎臓のみに発現させた遺伝子改変ラットを作製し腎不全を起こさせ網羅的メタボローム解析を用いて検討した結果、OATP-R発現ラットは腎臓からの尿毒症物質の排泄が促されており、血圧の正常化や腎臓内の炎症改善効果、心肥大の抑制が確認され、生存率が向上する傾向が認められた。更にはOATP-Rを腎臓で増強させる薬剤を探索したところ高脂血症薬であるスタチンに同様の効果があることを見つけた。
本研究により慢性腎不全患者へのスタチン等のOATP-R増強剤の投与により尿毒症物質を体外にくみ出すことで腎不全患者の腎障害の進行を抑制し透析導入時期を遅らせる新たな治療法が見つかった。
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[Journal Article] Metabolomic profiling of uremic solutes in CKD patients2010
Author(s)
Toyohara T., Akiyama Y., Suzuki T., Takeuchi Y., Mishima E., Tanemoto M., Momose A., Toki N., Sato H., Nakayama M., Hozawa A., Tsuji I., Ito S., Soga T., Abe T.
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Journal Title
Cancer Sci Hypertens.Res. (in press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] The HMG-CoA reductase inhibitor pravastatin stimulates insulin secretion through organic anion transporter polypeptides.2010
Author(s)
Abe M., Toyohara T., Ishii A., Suzuki T., Noguchi N., Akiyama Y., Shiwaku H.O, Nakagomi-Hagihara R., Zheng Guodong, Shibata E., Souma T., Tomohiko Shindo T., Shima H., Takeuchi Y., Mishima E., Tanemoto M., Terasaki T., Tohru Onogawa T., Michiaki Unno M., Sadayoshi Ito S., Shin Takasawa S., Takaaki Abe T.
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Journal Title
Drug Metab.Pharmacokinet. (in press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] SLCO4C1 transporter eliminates uremic toxins preventing hypertension and renal inflammation.2009
Author(s)
Toyohara T., Suzuki T., Morimoto R., Akiyama Y., Souma T., Hiromi O.Shiwaku OH., Takeuchi Y., Mishima E., Abe M., Tanemoto M., Masuda S., Kawano H., Maemura K., Nakayama M., Sato H., Mikkaichi T. Yamaguchi H., Fukui S., Fukumoto Y., Shimokawa H., Inui K., Terasaki T., Goto J., Ito S., Hishinuma T., Rubera I., Tauc M., Fujii-Kuriyama Y., Yabuuchi H., Moriyama Y., Soga T., Abe T.
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Journal Title
J.Am.Soc.Nephrol. 20
Pages: 2546-2555
Peer Reviewed
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