2009 Fiscal Year Annual Research Report
治療的介入法を用いた統合失調症の関連遺伝子群のパスウエイ解析
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20390098
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
有波 忠雄 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10212648)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石黒 浩毅 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20375489)
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| Keywords | 遺伝子 / 脳神経疾患 / 薬剤反応性 / ゲノム |
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| Research Abstract |
ゲノムワイド関連解析により、統合失調症に関わる遺伝子として同定した6遺伝子のうち、PDLIM5遺伝子について、精神病惹起薬物や抗精神病薬の投与により詳しく検討した。
関連解析によりPDLIM5の高発現のアレルが統合失調症のリスクアレルと推測できたが、それが病因と関連しており、しかも発現量を下げることが治療効果を発揮するかを検討することを目的にPdlim5ノックアウトマウスを作製した。ノックアウトホモマウスは胎生致死であるため、ヒトに応用する場合に近いヘテロノックアウトマウスを使用した。その結果、ヘテロノックアウトマウスは薬理学的統合失調症のモデルであるメタンフェタミン急性投与および慢性投与による逆耐性状態で障害されるプレパルス抑制がほとんど障害されなかった。また、メタンフェタミン投与による活動量増加も少なかった。このことは遺伝的にPdlim5の発現量が低いと統合失調症のドパミン過剰に関わる症状が発現しにくいことを示しており、ヒトにおける関連解析から推測する病態と一致していた。さらに、一時的にでもPdlim5の機能を落とすことが統合失調症の治療に役立つかをPdlim5の機能を阻害するペプチドを脳室内に投与してメタンフェタミンの効果を測定したところ、ヘテロノックアウトマウスの所見と類似の結果を得た。このことは、一時的にでもPDLIM5の機能を落とすことでも統合失調症の治療に役立つことを支持する所見であり、新しい統合失調症の治療の可能性を示している。以上から、PDLIM5の発現量上昇は統合失調症の病因として働き、また、逆にPDLIM5の機能を落とすことが治療に役立つことを支持している。
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[Journal Article] Association of the HSPG2 gene with neuroleptic-induced tardive Dyskinesia.2010
Author(s)
Syu A, Ishiguro H, Inada T, Horiuchi Y, Tanaka S, Ishikawa M, Arai M, Itokawa M, Niizato K, Iritani S, Ozaki N, Takahashi M, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Keino-Masu K, Arikawa-Hirasawa E, Arinami T.
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Journal Title
Neuropsychopharmacology 35
Pages: 1155-1164
Peer Reviewed
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[Journal Article] The dopamine D3 receptor(DRD3)gene and risk of schizophrenia : casecontrol studies and an updated meta-analysis.2010
Author(s)
Nunokawa A, Watanabe Y, Kaneko N, Sugai T, Yazaki S, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Sasaki T, Itokawa M, Ozaki N, Hashimoto R, Someya T
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Journal Title
Schizophr Research 116
Pages: 61-67
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of novel candidate genes for treatment response to risperidone and susceptibility for schizophrenia : integrated analysis among pharmacogenomics, mouse expression, and genetic case-control association approaches.2010
Author(s)
Ikeda M, Tomita Y, Mouri A, Koga M, Okochi T, Yoshimura R, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Hashimoto R, Williams HJ, Takeda M, Nakamura J, Nabeshima T, Owen MJ, O'Donovan MC, Honda H, Arinami T, Ozaki N, Iwata N.
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Journal Title
Biol Psychiatry 67
Pages: 263-269
Peer Reviewed
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[Journal Article] Two-stage case-control association study of polymorphisms in rheumatoid arthritis susceptibility genes with schizophrenia.2009
Author(s)
Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Muratake T, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T
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Journal Title
Journal of Human Genetics 54
Pages: 62-65
Peer Reviewed
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[Journal Article] Species differences in cannabinoid receptor 2(CNR2 gene) : identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands.2009
Author(s)
Liu QR, Pan CH, Hishimoto A, Li CY, Xi ZX, Llorente-Berzal A, Viveros MP, Ishiguro H, Arinami T, Onaivi ES, Uhl GR
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Journal Title
Genes, brain, and behavior 8
Pages: 519-530
Peer Reviewed
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[Journal Article] Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex in schizophrenia.2009
Author(s)
Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Muchardt C, Yaniv M, Arinami T.
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Journal Title
Hum Mol Genet 18
Pages: 2483-2494
Peer Reviewed
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[Journal Article] A two-stage case-control association study of PADI2 with schizophrenia.2009
Author(s)
Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T.
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Journal Title
J Hum Genet 54
Pages: 430-432
Peer Reviewed
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