2008 Fiscal Year Annual Research Report
GATA1遺伝子変異による一過性白血病の分子機構の解明と分子標的療法の開発
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20390289
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
伊藤 悦朗 Hirosaki University, 大学院・医学研究科, 教授 (20168339)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土岐 力 弘前大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50195731)
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| Keywords | GATA1 / 白血病 / 転写因子 / ダウン症候群 / TAM / JAK3 / KIT |
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| Research Abstract |
GAIA1変異による-過性白血病(TAM)の分子機構の解明し分子標的療法を開発するために、本年度は以下の研究を進めた。
1. 変異GATA-1によるKITの発現制御 : 我々は、real time PCRを用いて、13例のTAM、5例のDS-AMKL、17例のAMLおよび5例のALL臨床検体でのKITの発現を検討した。その結果、TAMでKITが均一に高発現していることを見出した。また、KITのリガンドであるSCF存在下に液体培養で解析したところ、5例のTAM細胞全てがSCFに反応して著しく増殖した。チロシンキナーゼ阻害剤imatinibでKITの活性を抑制すると、TAMの増殖が完全に抑制された。次に、KITの下流のシグナル伝達系を明らかにするために、SCF依存性DS-AMKL細胞を用いて解析を加えた。SCFを培養液から除くとアポトーシスが誘導された。SCF添加により、RAS/MAPKとPI3K/AKTシグナル伝達系が活性化し、アポトーシスに促進的に働くBIMの抑制とアポトーシスを抑制するMCL1(両者ともBCL2ファミリー・メンバー)の誘導が引き起こされた。以上の結果より、SCF/KITシグナル伝達系はTAMやDS-AMKL細胞の生存に重要な働きをしていることが示唆された。
2. TAMの分子標的療法を開発するために、我々がTAMとDS-AMKLで見出したJAK3変異をレトロウイルスベクターを用いてBa/F3細胞に導入し、JAK3特異的な阻害剤(JAK3 ihhibitor Iなど)の効果を解析した。また、JAK3変異をもつDS-AMKL細胞株MGSを用いて同様の解析を行なった。JAK3阻害剤(JAK3 inhibitor I およびII)により、MGS細胞および変異JAK3を発現させたBa/F3細胞の増殖が著しく抑制された。
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