HIV-1Nefによるマクロファージの自然免疫機能撹乱とエイズ病態形成の機構

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590481
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 横田 恭子 National Institute of Infectious Diseases, 免疫部, 室長 (20182701)
• Keywords: 病原性 / 自然免疫機能障害

Research Abstract

HIV-1のコードするアクセサリータンパクNefはエイズ病態形成への関わりが示唆されてはいるがその機能は未だ明らかではない。我々は、ヒトマクロファージ(Mf)にNefの調節性発現が可能な組換えアデノウイルスを感染させてマイクロアレイ解析した結果、Nefの高度発現に伴って低下する自然免疫機能に関わる遺伝子(TLR5やIL-10Rβ等)を検出し、これらを中心にNef発現がMfの自然免疫機能を障害するかどうかをin vitroおよびヒト血液系細胞が分化増殖する免疫不全マウス(ヒト化マウス)を用いて明らかにすることを目的とした。前年度は単球系細胞株U937でNef発現に伴うTLR5やIL-10Rβの発現低下を確認し、5人のドナー単球由来マクロファージ(MDM)に共通してTLR5のリガンドであるflagellin刺激時のIL-6産生がNef発現により低下することを観察した。しかしながらMDMは用いた条件ではTLR5やIL-10Rβのタンパクレベルでの発現が弱く、フローサイトメーターでNef発現によるこれら分子の発現変化を解析することは困難であった。そこでMDMを不活化Salmonella菌やflagellin、IL-10等で刺激し、培養上清中のサイトカイン25種類を網羅的に測定した結果、検出されたサイトカインの中でIL-6の産生のみがNef発現に応じて変化していることが示唆された。また、ヒト化マウスにおけるNefの作用を検証していくために、今年度はHIV-1のマクロファージ指向性ウイルス(R5型)の増殖系を確立し、血中や脾臓・リンパ節、骨髄におけるウイルス感染T細胞の表現型を解析することが可能となった。残念ながらこのマウスではマクロファージ・樹状細胞の分化が乏しく、これらの細胞は骨髄で解析する必要があることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] siRNA inhibiting HIV-1 reactivation restores function of HIV-specific CD4+ T cells in chronically HIV-infected individuals (2009)
  • Author(s): Yamamoto, T., Samri, A., Mitsuki, Y-Y., Mizukoshi, F., Kobayashi, K., Inoue, J.-I., Autran, B., Tsunetsugu-Yokota, Y.
  • Journal Title: AIDS 23 Pages: 2265-2275
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of newly identified secretory CEACAM1 isoforms in the intestinal epithelium (2009)
  • Author(s): Terahara, K., Yoshida, M., Taguchi, F., Igarashi, O., Nochi, T., Gotoh, Y., Yamamoto, T., Tsunetsugu-Yokota, Y., Beauchemin, N., Kiyono, H.
  • Journal Title: BBRC 383 Pages: 340-346
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polyfunctional T-cell induction in neutralizing antibody-triggered simian immunodeficiency virus control (2009)
  • Author(s): amamoto, T., Iwamoto, N., Yamamoto, H., Tsukamoto, T., Kuwano, T., Takeda, A., Kawada, M., Tsunetsugu-Yokota, Y., Matano, T.
  • Journal Title: J.Virol. 83 Pages: 5514-5524
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective transmission of R5 HIV-1 over X4 HIV-1 at the dendritic cell-T cell infectious synapse is determined by the T cell activation state (2009)
  • Author(s): Yamamoto, T., Tsunetsugu-Yokota, Y., Mitsuki, Y-Y, Mizukoshi, F., Terahara, K., Inagaki, Y., Yamamoto, N., Kobayashi, K., Inoue, J-I.
  • Journal Title: PLoS Pathogen 5 Pages: e1000279
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of HIV-1 Gag-specific CD8^+ T cells by yeast-derived VLP-pulsed dendritic cells is influenced by the level of mannose on the VLP antigen (2009)
  • Author(s): Mizukoshi, F., Yamamoto, T., Mitsuki, Y-y., Terahara, K., Kawana-Tachikawa, A., Kobayashi, K., Iwamoto, A., Morikawa, Y., Tsunetsugu-Yokota, Y.
  • Journal Title: Microbes Infect. 11 Pages: 191-197
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 樹状細胞を標的としたHIV-1増殖抑制shRNA発現レンチウィルスの開発 (2009)
  • Author(s): 渋沢謙太郎、光木裕也、寺原和孝、柳雄介、小林和夫、横田(恒次)恭子
  • Organizer: 第39回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20091200
• [Presentation] CD4標的レンチウイルスベクターの開発 (2009)
  • Author(s): 土屋貴嗣、光木裕也、寺原和孝、渋沢謙太郎、小林和夫、渡邉俊樹、横田(恒次)恭子
  • Organizer: 第32会日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20091200
• [Presentation] HIV-1感染と麻疹ウイルス感染が相互の及ぼす影響およびその機構の解析 (2009)
  • Author(s): 光木裕也、水越文徳、渋沢謙太郎、寺原和孝、竹田誠、柳雄介、森川裕子、山岡昇司、横田(恒次)恭子
  • Organizer: 第57回ウイルス学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091100
• [Presentation] ウイルス感染に対する生体防御機能とワクチン (2009)
  • Author(s): 横田恭子
  • Organizer: 第27回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 20090200
• [Book] レトロウイルス進化におけるAIDS、病原体の進化による疾病、特集:生活習慣病HA進化病である、成人病と生活習慣病 (2009)
  • Author(s): 横田(恒次)恭子
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 東京医学社