2010 Fiscal Year Annual Research Report
HIV-1Nefによるマクロファージの自然免疫機能攪乱とエイズ病態形成の機構
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20590481
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
横田 恭子 国立感染症研究所, 免疫部, 室長 (20182701)
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| Keywords | マクロファージ / 自然免疫系シグナル / 病原性 / HIV-1 Nef / サイトカイン |
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| Research Abstract |
HIV-1がコードするアクセサリータンパクNefはエイズ病態形成への関わりが示唆されてはいるもののその機能は未だ明らかではない。我々は、ヒトマクロファージ(Mf)にNefの調節性発現が可能な組換えアデノウイルスを感染させてマイクロアレイ解析した結果、Nefの高度発現に伴って自然免疫機能に関わる遺伝子(TLR5とIL-10Rβ)低下することを見出した。これまでの解析の結果、MfをTLR5のリガンドで刺激した時のIL-6産生量はNef発現により低下したが、MfのTLR5やIL-10Rβの細胞表面発現は元来少なく、Nef発現の効果は明白でなかった。そこで、HIV-1感染そのものがMfの自然免疫機能を障害するかどうかを検討するため、EGFPを発現する野生株(WT)あるいはそのNef欠損(ΔNef)R5型HIV-1をMfに感染させ、7日後の多種サイトカイン量を測定した。その結果、HIV-1 ΔNef感染MfではWT感染あるいは非感染Mfと比較してMCP-1、MIP-1αおよびIP-10の産生量が顕著に増加した。また、WT感染あるいは非感染MfによるIL-8およびMIP-1βの産生は免疫抑制性サイトカインであるIL-10を培地に加えると低下したのに対し、HIV-1ΔNef感染MfではIL-10による抑制効果が認められなかった。そこで、NefによるIL-10シグナル阻害機序を明らかにするため、その下流に存在するシグナル伝達分子、STAT-3のリン酸化について検討した。IL-10によって誘導されるSTAT-3のリン酸化のレベルはNef発現による影響を受けず、NefによるIL-10シグナル阻害効果はSTAT-3非依存的であることが示唆された。以上のことから、NefはMfにおいて炎症性サイトカインであるIL-6、MCP-1、MIP-1α、およびIP-10の産生およびIL-10を介するサイトカイン産生抑制性シグナルを阻害して免疫系のバランスを乱すことにより、HIV-1感染に対する自然免疫監視機構を回避している可能性がin vitroの実験で示された。しかしながら、ヒト化マウス体内で分化するヒトマクロファージや樹状細胞における同様のNefの機能をin vivoで確認するまでには至らなかったため、今後の検討を要する。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Distinct fucosylation of M cells and epithelial cells by Futl and Fut2, respectively, in response to intestinal environmental stress.2011
Author(s)
Terahara, K., Nochi, T., Yoshida, M., Takahashi, Y., Goto, Y., Hatai, H., Kurokawa, S., Ho Jang, M., Kweon, M-N., Domino, S.E., Hiroi, T., Yuki, Y., Tsunetsugu-Yokota, Y., Kobayashi, K., Kiyono, H.
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Journal Title
Biochem.Biophy.Res.Comm.
Volume: 404
Pages: 822-828
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of a novel Vpr-binding compound that inhibits HIV-1 multiplication in macrophages by chemical array.2010
Author(s)
Hagiwara, K., Murakami, T., Xue, G.Shimizu, Y., Takeda, E., Hashimoto, Y., Honda, K., Kondoh, Y., Osada, H., Tsunetsugu-Yokota, Y., Aida, Y.
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Journal Title
Biochem.Biophy.Res.Comm.
Volume: 401
Pages: 40-45
Peer Reviewed
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[Presentation] Characteristic activation/differentiation phenotype of CD4+ T cells and their distinct susceptibility to X4-type and/or R5-type HIV-1 infection in humanized NOD/SCID/Jak3-null mice.2010
Author(s)
Terahara, K., Ishige, M., Mitsuki, Y-y, Shibusawa, K., Watanabe, S., Okada, S., Kobayashi, K., Tsunetsugu-Yokota, Y.
Organizer
The 14^<th> International Congress of Immunology
Place of Presentation
神戸
Year and Date
20100800
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