2010 Fiscal Year Annual Research Report
アルコール関連発がんの分子メカニズム解明と予防および早期診断への応用
| Project/Area Number |
20590720
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
武藤 学 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40360698)
|
|---|
| Keywords | アルコール関連発癌 / ALDH2 / 予防 / DNAアダクト / 呼気テスト |
|---|
| Research Abstract |
2009年にIARCは、アルコールの代謝産物であるアセトアルデヒド(AA)を、「ヒトにおける食道癌、頭頸部癌の明らかな発癌物質である」と認定した。しかし、なぜAAがこれらの癌を引き起こすのかはまだ不明である。本研究では、ヒトと同様に飲酒後にAAが蓄積するアルデヒド脱水素2型酵素(ALDH2)欠損マウス(ALDH2KOマウス)とAAが蓄積しにくいALDH2正常マウスを用いて、飲酒後の食道内のDNA損傷を検討した。食道内のデオキシグアニンのAA付加体(N2-ethylidene-dG)は、水摂取群ではALDH2野生型とALDH2KOマウスにアダクト数に差はなかったが、エタノール投与群では有意にALDH2KOマウスで高いアダクト数を示し、飲酒後の食道のDNAの傷損傷は遺伝子型によって異なることが示された。癌抑制遺伝子であるp53はDNA修復にも重要な働きをしているため、ALDH2KOマウスにp53遺伝子のダブルノックアウトマウスを作成し、飲酒後のアダクト数を検討したが、ALDH2野生型/p53野生型、ALDH2欠損型/p53ヘテロ欠損型、ALDH2欠損型/p53ホモ欠損型においてDNAアダクト数に差が認められなかった。したがって、飲酒後のDNA損傷の修復はp53以外の分子機構が働いている可能性がある。アセトアルデヒド暴露後のN2-ethylidene-dG数の半減期を浮遊系癌細胞(HL60)を用いて計測すると、約35時間であることが推定された。この結果より、日常的に飲酒をしていると体内でのDNA損傷は蓄積してく可能性が示され、慢性的なDNA障害が発癌を引き起こす可能性があると考えられた。生体呼気中のAAを簡便に測定するために、光触媒を用いた簡易呼気測定装置を開発しc^<13>標識エタノールによる測定系を作成した。また半導体ガス分析器で低濃度のAAを測定できる系も作成した。
|
