2009 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白脱アセチル化酵素SIRT1の活性制御機構解明と心不全治療への応用
| Project/Area Number |
20590869
|
|---|
| Research Institution | Sapporo Medical University |
|---|
Principal Investigator |
丹野 雅也 Sapporo Medical University, 医学部, 助教 (00398322)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三浦 哲嗣 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (90199951)
堀尾 嘉幸 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)
|
|---|
| Keywords | 心不全 / ヒストン脱アセチル化酵素 / 細胞内局在 / 酸化ストレス / 細胞死 |
|---|
| Research Abstract |
昨年度までにSIRT1が酸化ストレスによる細胞死を抑制し、この効果にはSIRT1の核局在および脱アセチル酵素活性が必要であること、この核局在にはPI3K/AktによるSIRT1のリン酸化が必要であること、およびそのリン酸化部位がおそらくSer517であることを見いだした。酸化ストレスによる細胞死が心不全の病態に寄与することをふまえ、本年度はSIRT1の活性化薬の投与が心不全を改善するかを検討した。心不全モデルとして拡張型心筋症のモデル動物であるTO-2ハムスターを用いSIRT1の活性化薬であるresveratrolを長期的に投与し対照群と比較した。resveratrolの投与により心筋組織アセチル化ヒストンH3は有意に低下し、resveratrolによる心筋SIRT1の活性化が強く示唆された。またresveratrolを投与したハムスターでは心筋重量/体重比が減少し、心筋組織の線維化が軽減され、心筋BNP mRNAの上昇が軽度であり、心エコーにより評価した左室駆出率は有意に高く、心不全の悪化が抑制されていることが示された。また生存率も有意に改善した。resveratrolを投与した群では心筋のMnSODの発現が亢進しており、心不全の予後改善効果に寄与している可能性が考えられた。次にresveratrolによる効果が拡張型心筋症に特異的なものか、心不全一般にあてはまるものなのかを検討するために、ラットにおいて冠動脈結紮による心筋梗塞後の心不全および胸部大動脈を部分結紮した圧負荷による心不全のモデルを作成し、resveratrolの効果の検討を開始した。
|
