多発性硬化症における大脳膜蛋白に対する新規自己抗体の検索とバイオマーカーの確立

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590992
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 木村 暁夫 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (00362161)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 犬塚 貴 岐阜大学, 医学系研究科, 教授 (50184734) ; 保住 功 岐阜大学, 医学系研究科, 准教授 (20242430) ; 田中 優司 岐阜大学, 医学系研究科, 助教 (70377654)
• Keywords: autoantibody / Heat shock protein 70 / multiple sclerosis (MS) / proteome / Phoshoglyceate mutase 1(PGAMI) / Stress-70 protein(mtHSP70)

Research Abstract

二次元免疫プロットと質量分析の手法を用いたこれまでの研究の結果、多発性硬化症(MS)患者の血清中に有意に多く存在する自己抗体の認識抗原蛋白として、Phosphoglycerate mutase 1 (PGAM 1)とStress-70 proteln(mtHSP70)を同定した。本年度、上記のヒトリコンビナント蛋白を用いて一次元免疫プロットにより対象患者の血清中に存在する、これら自己抗体の検出を行った。対象はPoserの診断基準によるclinically definite MS患者25名、Parkinson病患者21名、多発性脳梗塞患者19名、感染性髄膜脳炎患者20名、健常者(HCs)27名とした。結果、抗PGAM1抗体の陽性率は対象コントロール(24～32%)と比較してMs患者(81%)で有意に高かった(p<0.05)。一方、抗mtHSP70抗体の陽性率も、対象コントロール(20～30%)と比較してMS患者(68%)で有意に高かった(p<0.05)。しかしいずれの自己抗体に関しても、陽性・陰性者間のMS患者の臨床症状、画像所見に有意な相違は認めなかった。一方、MSに対する更なる特異性の向上を目的として、抗PGAM1抗体と抗mtHSP70抗体が共に陽性となる率を検討した。結果、対象コントロール(0～16%)と比較してMS患者(57%)で有意に陽性率が高く(p<0.05)、特異度も93%と高いものであった。mtHSP70はHeat shock protein 70 (HSP70) familyのひとつで、ミトコンドリア内に局在し、主にシャペロン蛋白として働く。MSの病態におけるmtHSP70に対する自己抗体の役割は明らかでないが、MSの活動性病変でmtHSP70の発現が亢進しているという報告や、MS患者の髄液中でHSP70 familyに対する自己抗体が上昇しており疾患活動性と相関するという報告があることから、mtHSP70あるいは抗mtHSP70抗体がMSの病態において何らかの役割を担っていると推察した。PGAMIは解糖系酵素のひとつで、cytosolに局在し、脳や肝臓などに存在し、肝臓においては抗PGAM1抗体と自己免疫性肝炎との関連性を指摘した報告がある。今回、抗mtHSP70抗体と抗PGAMI抗体を組み合わせることによりMsに対する特異度が高まることから、同疾患の診断において極めて有用であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Antibodies in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. (2010)
  • Author(s): Kimura A, Kanoh Y, Saukurai T, Koumura A, Yamada M, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T.
  • Journal Title: Neurology Volume: 74 Pages: 1372-1379
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Motor-dominant chronic inflammatory demyel Mating polyneuropathy. (2010)
  • Author(s): Kimura A, Sakurai T, Koumura A, Suzuki Y, Tanaka Y, Hozumi I, Yoshino H, Yuasa T, Inuzuka T.
  • Journal Title: J Neurology Volume: 257 Pages: 621-629
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High prevalence of autoantibodies against phosphoglycerate mutase 1 in patients with autoimmune central nervous system diseases. (2010)
  • Author(s): Kimura A, Sakurai T, Koumura A, Suzuki Y, Tanaka Y, Hozumi I, Tanaka R, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T.
  • Journal Title: J Neuroimmunology Volume: 219 Pages: 105-108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serial monitoring of basal metabolic rate for therapeutic evaluation in an Issacs' syndrome patient with chronic fluctuating symptoms. (2010)
  • Author(s): Hayashi Y, Kimura A, Watanabe M, Yamada M, Sakurai T, Tanaka Y, Hozumi I, Inuzuka T.
  • Journal Title: Internal medicine Volume: 49 Pages: 475-477
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Markedly ring-enhanced optic nerves due to metastasis of signet-ring cell gastric carcinoma. Internal medicine. (2010)
  • Author(s): Hayashi Y, Sakurai T, Tanaka Y, Yamada M, Koumura A, Kimura A, Hozumi I, Inuzuka T
  • Journal Title: Internal medicine Volume: 49 Pages: 517
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures : case series and characterization of the antigen. (2010)
  • Author(s): Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, Friedman D, Skeen MB, Grisold W, Kimura A, Ohta K, lizuka T, Guzman M, Graus F, Moss SJ, Balice-Gordon R, Dalmau J.
  • Journal Title: Lancet Neurology Volume: 9 Pages: 67-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High levels of copper, zinc, iron and magnesium, but not calcium, in the cerebra spinal fluid of patients with Fahr's disease. (2010)
  • Author(s): Hozumi I, Koumura A, Kimura A, Hasegawa T, Honda A, Hayashi Y, Hashimoto K, Yamada M, Sakurai T, Tanaka Y, Satoh M, Inuzuka T
  • Journal Title: Case Report of Neurology Volume: 2 Pages: 46-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 膠原病に伴う神経・筋障害-診断と治療の進歩膠原病における新たな抗神経抗体の検索 (2010)
  • Author(s): 木村暁夫, 犬塚貴
  • Journal Title: 日本内科学会雑誌 Volume: 99 Pages: 115-120
• [Journal Article] 特発性中脳水道狭窄症による閉塞性水頭症に対するV-Pシャント術の1年後から急速に進行するparkinsonismを呈した1例 (2010)
  • Author(s): 櫻井岳郎, 木村暁夫, 山田恵, 林祐一F 田中優司, 保住功, 犬塚貴
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 62 Pages: 527-531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated anti-heat shock protein 60 antibody titer is related to white matter hype rintensities.
  • Author(s): Kimura A, Sakurai T, Yamada M, Koumura A, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Takemura M, Seishima M, Inuzuka T
  • Journal Title: Journal of stroke cerebrovascular disease Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of antibodies as biological markers in serum from multiple sclerosis patients by immunoproteomic approach.
  • Author(s): Sakurai T, Kimura A, Yamada M, Koumura A, Hayashi Y, Tanaka Y, Hozumi I, Inuzuka T
  • Journal Title: J Neuroimmunology Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patterns of levels of biological metals in CSF differ among neurodegenerative diseases.
  • Author(s): Hozumi I, Hasegawa T, Honda A, Ozawa K, Hayashi Y, Hashimoto K, Yamada M, Koumura A, Sakurai T, Kimura A, Tanaka Y, Satoh M, Inuzuka T
  • Journal Title: J Neurological Sciences Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Motor-dominant CIDP患者の臨床的検討 (2010)
  • Author(s): 木村暁夫、櫻井岳郎、山田恵、香村彰宏、林祐一、田中優司、保住功、犬塚貴
  • Organizer: 第51回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-05-21