2010 Fiscal Year Annual Research Report
臍帯血移植後の移植片対白血病効果誘導を目的とした腫瘍関連抗原ワクチン療法の開発
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20591146
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
近藤 恭夫 金沢大学, 附属病院, 助教 (10322116)
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| Keywords | 癌 / 白血病 / 腫瘍関連抗原 / ワクチン療法 / 臍帯血移植 / 樹状細胞 / GITRL / GVL効果 |
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| Research Abstract |
Cyclin dependent kinase 2(CDK2)由来HLA-A*2402拘束性の2つの9merペプチド(CDK2_<158>CDK2_<178>)は我々が同定した腫瘍関連抗原である.これまで我々は,(1)骨髄性白血病細胞および白血病細胞由来樹状細胞(LDC)が,抑制性補助刺激分子の一つであるGITRのリガンド(GITRL)を発現していること,(2)LDC上のGITRLがドナーのナイーヴCD8^+T細胞上のGITRと結合することによって,ナイーヴCD8^+T細胞からCDK2ペプチド特異的細胞傷害性T細胞(CDK2-CTL)の誘導が抑制されること,(3)白血病細胞由来の可溶性GITRL(sGITRL)がCDK2-CTLの活性を抑制すること,(4)GITR/GITRL結合によって白血病細胞内でインドールアミン酸素添加酵素(IDO)活性が高まり,その結果白血病細胞でトリプトファンが代謝され,細胞外に分泌されるキヌレニンによってCDK2-CTLの活性が抑制されることを明らかにしてきた.臍帯血移植(UCBT)後にCDK2-CTLの効果的な誘導による白血病再発予防法の開発を目的として,GITRLによる白血病細胞のドナー免疫監視機構からのエスケープ機序を破綻させうるか検討を行った.CDK2_<158>をパルスしたHLA-A2402遺伝子導入T2細胞を抗原提示細胞として,健常者ナイーヴCD8^+T細胞から誘導したCDK2_<158>-CTLの,CDK2^+GITRL^+骨髄性白血病細胞と5日間共培養後の増殖活性を,CDK2_<158>/HLA-24pentamerを用いたCFSE assayで検討したところ,1回のみであったCDK2_<158>-CTLの分裂回数が抗GITR抗体を添加することによって4回に増加した.また,共培義の際にIDO阻害剤である1-MTを添加すると分裂回数は3回に増加した.CDK2^+GITRL^+骨髄性白血病細胞と共培養後CDK2_<158>-CTLの5.3%に認めたIFNγ陽性細胞が,抗GITR抗体の添加によって9.1%に増加したことより,IGITR/GITRL結合の阻害やGITR/GITRL結合後白血病細胞内で高まるIDO活性を阻害することによって,GITRL^+骨髄性白血病細胞に対するCDK2-CTLの細胞増殖活性と細胞傷害性が増強することを明らかにした.UCBT後にCDK2ペプチドをワクチンする際,抗GITR抗体とIDO阻害剤を投与することによって効果的にCDK2-CTLを誘導できる可能性がある.
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