アルツハイマー病治療薬候補NSAIDのアミロイドワクチンへの作用と抗炎症効果

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20591406
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森原 剛史 Osaka University, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
• Keywords: アルツハイマー病 / 非ステロイド性抗炎症剤(NSAID) / イブプロフェン / マイクログリア / 高感度CRP

Research Abstract

アルツハイマー病治療または予防薬として非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)が注目されている。研究代表者らが2002年に細胞レベルの実験でアルツハイマー治療薬としての可能性を論文報告したR-flurbiprofenの第III相治験が米国の企業によって行われたが、アルツハイマー病の治療効果は認められなかった。この治験の失敗によって、我々が以前から述べているように、Aβ42産生抑制作用を含むNSAIDがもつメカニズムについて更なる検討の必要性が求められることになった。初代マイクログリア細胞にイブプロフェンを加え、マイクログリアの活性マーカーとPGE2産生量を測定した。我々が以前報告したマウス脳内アミロイド病理を抑制した時の脳内イブプロフェン濃度(約5uM)ではマイクログリアの活性マーカーは抑制されない一方、PGE2産生は有意に抑制された。このことはイブプロフェンは抗炎症作用を発揮しながら、有用であるとおもわれるマイクログリアの活性を阻害しないことを示唆する。抗炎症作用も含めたNSAIDのアルツハイマー病理に対する作用を明らかにしていくことで、より合理的な投与プロトコールや新規化合物の開発の提案を目指す。
デイサービス利用者に対する非薬物療法介入研究では高感度CRPを測定している。最初の100人に対する6か月の介入が終了した現時点でのプレリミナリーな解析ではCRPと主要アウトカムの間に相関は認めていない。

Research Products

• [Journal Article] Decrease of dynamin 2 levels in late-onset Alzheimer's diseasealters Abeta metabolism. (2009)
  • Author(s): Kamagata E, Kudo T, KimuraR, Tanimukai H, Morihara T, Sadik MG, Kamino K, TakedaM.
  • Journal Title: Biochem Biophys Ees Commun. Jan 4(Epub aheadof print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with14-3-3 protein : implications for the mechanism of tau aggregation. (2008)
  • Author(s): Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yamamori H, Nessa BN, Morihara T, Takeda M.
  • Journal Title: J Neurochem Jan ; 108(1) Pages: 33-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Difficulty identifying spinocerebellar ataxia 17 from precedingpsychiatric symptoms. (2008)
  • Author(s): Ohi K, Hashimoto R, Sugai F, Yasuda Y, Tagami s, Takamura H, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Sakoda s, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci 62(5) Pages: 625.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired prepulse inhibition and habituation of acoustic startle response in Japanese patients with schizophrenia. (2008)
  • Author(s): Takahashi H, Iwase M, Ishii R, Ohi K, Fukumoto M, Azechi M, Ikezawa K, Kurimoto R, CanuetL, Nakahachi T, like N, TagamiS, Morihara T, Okochi M, TanakaT, Kazui H, Yoshida T, Tanimukai H, Yasuda Y, Kudo T, Hashimoto R, Takeda M.
  • Journal Title: Neurosci Res Nov ; 62(3) Pages: 187-94.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Curcumin structure-function, bioavailability, and efficacy in models of neuroinflammation and Alzheimer's disease. (2008)
  • Author(s): Begum AN, Jones MR, Iim GP, MoriharaT, Kim P, Heath DD, Eock CL, Pruitt MA, Yang F, Hudspeth B, Hu S, Faull KF, Teter B, Cole GM, Frautschy SA
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Jul ; 326(l) Pages: 196-208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Processes of beta-amyloid and intracellular cytoplasmic domaingeneration by presenilin/gamma-secretase. (2008)
  • Author(s): Tagami s, Okochi M, FukumoriA, Jiang J, Yanagida K, Nakayama T, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • Journal Title: Neurodegener Dis. 5(3-4) Pages: 160-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamin 2 gene is a novel susceptibility gene for late-onsetAlzheimer disease in non-APOE-epsilon4 carriers (2008)
  • Author(s): Aidaralieva NJ, Kamino K, Kimura R, Yamamoto M, Morihara T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Kida T, Okuda J, Uema T, Yamagata H, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Takeda M.
  • Journal Title: J Hum Genet. 53(4) Pages: 296-302
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precisionof S3 cleavage of Notch-1. (2008)
  • Author(s): Tagami s, Okochi M, YanagidaK, Ikuta A, Fukumori A, Matsumoto N, Ishizuka-KatsuraY, Nakayama T, Itoh N, Jiang J, Nishitomi K, Kamino K, Morihara T, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Chiba s, Takeda M.
  • Journal Title: Mol Cell Biol 28(1) Pages: 165-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress. (2008)
  • Author(s): Kudo T, Kanemoto S, Hara H, Morimoto N, Morihara T, Eimura R, Tabira T, Imaizumi K, Takeda M.
  • Journal Title: Cell Death Differ 15(2) Pages: 364-75
  • Peer Reviewed
• [Presentation] APP TgマウスのAβ蓄積量はマウス背景遺伝子の違いで大きく変わる (2008)
  • Author(s): 森原剛史, 横小路美貴子, 林紀行, 田上真次, 工藤喬, 熨斗英理子, 伊藤尚弘, 西富晃平, 武田雅俊
  • Organizer: 日本認知症学会2008
  • Place of Presentation: 前橋
  • Year and Date: 20081010-20081012
• [Presentation] デイサービス施設での非薬物療法~認知トレーニング(計算・音読)と創作活動(図画・工作)による無作為割付単盲検多施設研究 (2008)
  • Author(s): 林紀行, 森原剛史, 数井裕光, 河野あゆみ, 奥田益弘, 畑八重子, 吉田浩美, 増田康介, 桑田直弥, 武田雅俊
  • Organizer: 日本認知症学会2008
  • Place of Presentation: 前橋
  • Year and Date: 20081010-20081012
• [Presentation] アルツハイマー病モデルマウス(APP Tg)のアミロイド病理は背景遺伝子で大きく変わる。 (2008)
  • Author(s): 横小路美貴子, 森原剛史, 林紀行田上真次, 武田雅俊
  • Organizer: 第51回神経化学大会2008
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 20080911-20080913
• [Presentation] Drastic Impact on Abeta Accumulation in APP Tg Mice By Genetic Background. (2008)
  • Author(s): MORIHARA T, YOKOKOJI M, HAYASHI N, Nosm E, MORIK, TAGAMI s, KUDO T, KAMINO K, TAKEDA M
  • Organizer: ICAD 2008
  • Place of Presentation: Chicago USA .
  • Year and Date: 20080726-20080731
• [Presentation] Effects Of Learning Therapy On Elderly Japanese In Osaka : A Randomized Controlled Single-blind Multi-center Trial (2008)
  • Author(s): Noriyuiki Hayashi, Hiroaki Kazui, AyumiKono, Takashi Morihara, TakahiroHigashi, Yaeko Hata, Hiromi Yoshida, Kousuke Masuda, Naoya Kuwata, Masuhir)Okuda, Masatoshi Takeda
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conferenceon Alzheimer's Disease (ICAD)
  • Place of Presentation: Chicago USA
  • Year and Date: 20080726-20080731