2009 Fiscal Year Annual Research Report
新規MAP3K抑制因子STK38を標的とした放射線増感
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20591491
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
榎本 敦 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 助教 (20323602)
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| Keywords | STK38 / リン酸化 / 酸化ストレス / ストレス応答 / 細胞死 / 増感 |
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| Research Abstract |
Serine-Threonine Kinase 38(STK38)は、AGCファミリーに属するプロテインキナーゼである。酵母ホモログは、細胞極性、細胞分裂の制御因子として機能しているが、哺乳類での機能、制御機構に関しては未解明である。近年、私はSTK38がストレス応答型MAPKシグナルカスケードの最上流分子MAP3K(MEKK1,MEKK2など)に結合し、それらの自己リン酸化を抑制するMAP3K制御因子として機能していることを見出した。今回、STK38の刺激応答性、活性阻害剤を解析し、STK38活性化機構の解明を試みた。放射線や過酸化水素などの酸化ストレス、抗ガン剤、浸透圧ショックなどの様々なストレスに対するSTK38活性を調べた。その結果、酸化ストレスなどに対して顕著にキナーゼ活性が上昇した。そしてPI-3K阻害剤Wortmanninが酸化ストレス誘発STK38活性化を抑制することを見出し、PI-3K-AKT経路を構成する因子について阻害剤、遺伝子過剰発現・ノックダウンによるSTK38活性への影響を調べた。その結果、活性化AKTの発現、AKTの基質であるGSK-3の阻害剤により、ST38活性が亢進した。さらにGSK-3はSTK38を直接リン酸化し、そのSTK38リン酸化部位変異体の解析から、GSK-3によるリン酸化される部位は、STK38の抑制ドメインであることが判明した。さらにSTK38のリン酸化は、酸化ストレスにより解除された。よって、GSK-3は、リン酸化によりSTK38を負に制御しているが、酸化ストレスによりGSK-3が不活性化されると、STK38の脱リン酸化が起こり、STK38は活性化するというモデルを構築した。またSTK38のsiRNAによるノックダウンは、酸化ストレスによるJNK活性化と細胞死を亢進させることが判明した。
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Research Products
(5 results)
