2008 Fiscal Year Annual Research Report
脳切片培養系を用いた依存性薬物誘発精神障害の分子-神経機構の解明
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20790062
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中川 貴之 Kyoto University, 薬学研究科, 准教授 (30303845)
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| Keywords | メタンフェタミン / MDMA / 依存性薬物 / 脳切片培養系 / ドパミン神経感作 / セロトニン神経感作 / セロトニントランスポーター / efflux |
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| Research Abstract |
研究代表者らが作製した腹側被蓋野/側坐核/前頭前皮質切片からなる中脳皮質辺縁脳切片共培養系を用いて、覚醒剤メタンフェタミン(METH)の他、他のタイプの依存性薬物であるコカイン、モルヒネの反復処置によっても、同様にドパミン遊離の増強現象(ドパミン神経感作)が惹起され、体現象が多くの依存性薬物に共通する現象であることを明らかにした。また、METH反復処置によるドパミン神経感作の形成が、NMDA受容体拮抗薬や、ドパミンD1/D2受容体拮抗薬の同時処置によって抑制され、これまでの行動実験等によって明らかにされてきたメカニズムと共通の性質を有していることを明らかにした。一方、縫線核セロトニン神経を含む中脳切片培養系において、MDMA急性処置による5-HT遊離は主にセロトニントランスポーター(SERT)の逆輸送(efflux)に起因するものであったのに対し、MDMA長期処置後の5-HT遊離増強現象(セロトニン神経感作)は、Ca2+非存在下あるいはCa2+チャネル阻害薬により抑制されたこと、培養切片から調整したシナプトソームを用いた[3H]5-HT efflux実験においては増強現象が認められなかったこと、さらにシナプス小胞に存在するVMAT2の形質膜に融合する割合が増加していたことから、SERTを介したeffluxよりもCa2+依存性のシナプス小胞からの開口放出の増加が関与していることを明らかにした。さらに、Na+チャネル阻害薬テトロドトキシンやAMPAグルタミン酸受容体拮抗薬によって、セロトニン遊離増強現象が抑制されたことから、興奮性グルタミン酸神経を介したtrans-synapticなセロトニン神経活動の増強が関与することを明らかにした。一方、免疫沈降実験において、MDMA長期処置後にSERT,と相互作用するタンパク質を探索したが、今回の検討ではそのような候補は見つからなかった。
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[Journal Article] Ractive oxygen species derived from NOX1/NADPH oxidase enhance inflammatory pain2008
Author(s)
Ibi M, Matsuno K, Shiba D, Katsuyama M, Iwara K, Kakehi T. Nakagawa T, Sango K, Shirai Y, Yokoyama T, Kaneko S, Saito N. Yabe-Nishimura C
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Journal Title
Journal of Neuroscience 28
Pages: 9486-9494
Peer Reviewed
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