2022 Fiscal Year Annual Research Report
A study of pathogenic B-cell memory function and its regulation using an autoimmune IgA nephropathy mouse model
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20H00510
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 自己免疫疾患 / 自己抗体 / 記憶B細胞 / IgA腎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己免疫疾患における病原性記憶B細胞の産生・作用・制御機構を明らかにするために、IgA腎症を忠実に再現するgddYマウスをモデルとして研究している。これまでにgddYマウスおよびIgA腎症患者の血清IgAが腎糸球体メサンギウム細胞中のβII-spectrin に結合することを見出した。また、gddYマウスの腎臓にIgA型の形質芽細胞が蓄積し、この細胞が産生するIgAはメサンギウム細胞選択的に、その表面に結合した。この形質芽細胞から単離作成した単クローンIgA抗体（mIgA）を用いて、メサンギウム細胞の表面に存在する、もう１つの標的自己抗原Xを同定し、そのタンパク内のmIgA結合部位を特定した。
また、gddYマウスにおける腎への形質芽細胞の蓄積、尿タンパク、血清抗メサンギウムIgA抗体の産生が常在細菌に依存し、gddYマウスの血清IgAや腎形質芽細胞が産生するIgAがgddYマウス特有の常在細菌に結合することもわかった。その中で、抗メサンギウムmIgAが反応する口腔内常在細菌を同定し、メサンギウムタンパクとこの細菌がこのmIgAに競合的に結合することを示した。このmIgAの体細胞突然変異をもとに戻した抗体はメサンギウム細胞への結合が減弱したが、口腔内細菌への結合は維持された。これらの結果より、IgA腎症では特定の常在細菌に感作されたB細胞が体細胞突然変異を経て記憶B細胞となり、同じ菌に応答して継続的にIgA型形質芽細胞となり、交差反応によりメサンギウム蛋白に結合するIgA自己抗体を産生すると考えられた。
さらに、同定した自己抗原のテトラマーを作製し、gddYマウスの腎臓リンパ節、顎下リンパ節に自己反応性記憶B細胞が存在することを証明した。この細胞の病原性の証明は今後の課題である。また、抗メサンギウムmIgAの病原性をin vivo投与により証明するために、ガラクトース転移酵素欠損HEK293細胞を作製し、それによりガラクトース欠損型mIgAを作製した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Identification of IgA autoantibodies targeting mesangial cells redefines the pathogenesis of IgA nep2023
Author(s)
Nihei, Y., Haniuda, K., Higashiyama, M., Asami, S., Iwasaki, H., Fukao, Y., Nakayama, M., Suzuki, H., Kikkawa, M., Kazuno, S., Miura, Y., Suzuki, Y., Kitamura, D.
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Journal Title
Science Advances
Volume: 9
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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