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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidating mechanisms of therapeutic resistance in breast cancer and the development of innovative therapeutic approach utilizing tumor suppressor activity

Research Project

Project/Area Number 20H00543
Research InstitutionNational Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition

Principal Investigator

片桐 豊雅  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所, 研究所長 (60291895)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Keywords治療抵抗性
Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、既存戦略とは異なるがん分子標的治療薬の開発を目指し「乳がん関連シグナル抑制因子PHB2」に着目してきた。詳細な機能解析の結果、エストロゲン受容体(ER)陽性乳がん細胞の細胞質において、研究代表者がこれまでに同定した「がん特異的足場タンパク質BIG3」がPHB2と結合し、その抑制機能を制御していることを明らかにした。さらに「BIG3-PHB2相互作用阻害ペプチド(stERAP)」を開発し、その投与にてBIG3から解放されたPHB2の抑制機能が再活性化することを利用した新たな治療法を提唱した。その後、さらに長期間の持続した薬効を示すダブルステープルペプチド (dstERAP)の開発にも成功している。本研究では、ER陽性乳がんに加えて、他の乳がんのサブタイプであるHER2陽性およびトリプルネガティブ乳がん(TNBC)、治療耐性獲得乳がん細胞におけるBIG3-PHB2の細胞内局在を通じた病態意義解明および相互作用阻害ペプチド(stERAPもしくはdstERAP)の新たな治療法としての可能性の追求を目的に本年度も解析を進めてきた。今年度は以下のことを明らかにした。
1)ER陽性乳がん細胞におけるdstERAPの長期薬効メカニズムに関して、抑制因子PHB2に結合するタンパク質をプロテオーム解析および機能解析を行った結果、翻訳後修飾であるSUMO化による転写関連因子群のリクルートを介したPHB2のERに対する持続的結合および転写活性持続的抑制の分子機構を明らかにした。
2)stERAPの抗HER2治療薬との併用による相乗効果、さらにtrastuzumab耐性細胞における薬効の分子機序として、耐性に関与するHER2下流シグナル活性化の持続的抑制を明らかにした。
3)難治性で予後不良なTNBC乳がんにおけるdstERAPの細胞増殖抑制効果、およびxenograft マウスモデルおける顕著なin vivo薬効を明らかにした。
4)dstERAPの治療薬開発のため、信頼性基準下でのin vitro薬効評価モデルの確立を実施した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1) dstERAPの長期薬効メカニズムに関し、抑制因子に結合するタンパク質をプロテオーム解析にて探索した結果、翻訳後修飾であるSUMO化を介した抑制因子の活性持続機構を明らかにした。
2) stERAPが抗HER2治療薬と併用することで相乗効果を示すこと、trastuzumab耐性細胞においてもその抵抗性を消失させ、感受性を回復させることを明らかにした。さらに、その薬効機序の一つとして、恒常的なHER2下流シグナル活性化を抑制していることも同定した。
3) dstERAPが難治性で予後不良なTNBC乳がんの細胞増殖を抑制すること、xenograft modelにおいても顕著な薬効を示すことを明らかにし、BIG3-PHB2複合体が既存戦略とは異なる新たな分子標的となり得ることを示した。
4) dstERAPの治療薬開発のため、信頼性基準下でのin vitro薬効評価モデルの確立を進めた。

Strategy for Future Research Activity

昨年度までに明らかにしてきたdstERAPの長期抗腫瘍効果について、SUMO化を中心とした翻訳後修飾を通じた抑制因子の長期活性化機構について引き続き解析を進める。この長期薬効については免疫系の関与を考慮し、stERAP (dstERAP) 投与後の腫瘍における網羅的遺伝子発現解析を実施することで、関与するシグナル経路を明らかにする。また、traszumab耐性細胞でのPHB2の細胞膜における抑制機構について明らかにする。さらにTNBC乳がん細胞におけるBIG3-PHB2制御機構の解明について、1) dstERAP投与後の局在変化に関し、ミトコンドリアを中心として観察し、形態変化のメカニズム解明を進める。2) 各種シグナル活性化依存的なPHB2およびBIG3のリン酸化部位および責任キナーゼの同定をin silico予測もしくはプロテオーム解析にて試みる。これらから、TNBC細胞に関わるシグナル依存的PHB2のリン酸化やその抑制活性への影響を検討し、BIG3-PHB2相互作用の抑制の分子機構を調べる。

  • Research Products

    (14 results)

All 2024 2023

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (12 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Repositioning of mifepristone as an integrated stress response activator to potentiate cisplatin efficacy in non-small cell lung cancer2024

    • Author(s)
      Namkaew Jirapat、Zhang Jun、Yamakawa Norio、Hamada Yoshimasa、Tsugawa Kazue、Oyadomari Miho、Miyake Masato、Katagiri Toyomasa、Oyadomari Seiichi
    • Journal Title

      Cancer Letters

      Volume: 582 Pages: 216509~216509

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2023.216509

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Head‐to‐head comparison of three chelates reveals DOTAGA promising for 225 Ac labeling of anti‐FZD10 antibody OTSA1012023

    • Author(s)
      Sudo Hitomi、Tsuji Atsushi B.、Sugyo Aya、Harada Yosuke、Nagayama Satoshi、Katagiri Toyomasa、Nakamura Yusuke、Higashi Tatsuya
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Pages: 4677~4690

    • DOI

      10.1111/cas.15978

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] がんと糖鎖~糖転移酵素酵素を標的とした創薬開発~2023

    • Author(s)
      片桐豊雅
    • Organizer
      第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] トリプルネガティブ乳癌におけるグルタミン代謝のマスターレギュレーターである RHBDL2 の役割解明2023

    • Author(s)
      松下洋輔、吉丸哲郎、片桐豊雅
    • Organizer
      第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] 乳がん細胞の持続的小胞体ストレスへの適応に必須な小胞体ストレス依存的なIRE1の小胞体-ゴルジ体間輸送機構と新規治療戦略2023

    • Author(s)
      内山圭司、吉丸哲郎、松下洋輔、片桐豊雅
    • Organizer
      第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] BIG3-PHB2複合体を標的としたHER2陽性乳がんの薬剤耐性を克服する分子内架橋型阻害ペプチドstERAPの開発2023

    • Author(s)
      吉丸哲郎、松下洋輔、片桐豊雅
    • Organizer
      第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] Critical involvement of PRELID2 in regulating mitochondrial homeostasis for renal carcinogenesis2023

    • Author(s)
      加藤廉平、前川滋克、加藤陽一郎、兼平貢、高田亮、松下洋輔、吉丸哲郎、布川朋也、片桐豊雅、小原航
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] Tumor microenvironmental control via persistent ER stress response by Golgi-ER collaboration and new therapeutics2023

    • Author(s)
      内山圭司、吉丸哲郎、松下洋輔、尾野雅哉、笹三徳、三好康雄、片桐豊雅
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] Targeting BIG3-PHB2 interaction overcomes trastuzumabresistance in patients with HER2-positive breast cancer2023

    • Author(s)
      吉丸哲郎、松下洋輔、笹三徳、三好康雄、片桐豊雅
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] RHBDL2-ASCT2 axis have critical roles for modulating glutaminolysis in triple negative breast cancer2023

    • Author(s)
      松下洋輔、奥村和正、小松正人、吉丸哲郎、尾野雅哉、三好康雄、笹三徳、片桐豊雅
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] Downregulation of transcription factor OASIS that induces p21 expression is involved in glioblastoma development2023

    • Author(s)
      齋藤敦、上川泰直、伊藤泰智、吉丸哲郎、松下洋輔、片桐豊雅、今泉和則
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] Whole-exome sequencing reveals new potential susceptibility gene for Japanese familial breast cancer2023

    • Author(s)
      Ili S. Abdullah、Yosuke Matsushita、Masato Komatsu、Kazuma Kiyotani、Yasuo Miyoshi、Shozo Ohsumi、Mitsunori Sasa、Toyomasa Katagiri
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] Evaluation of diverse expression of cancer specific scaffold signal modulator BIG3: Implications for diagnostic marker2023

    • Author(s)
      片坐諒、吉丸哲郎、松下洋輔、内山圭司、坂東良美、上原久典、片桐豊雅
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術集会
  • [Presentation] 乳がん細胞におけるO型糖鎖修飾を介したIRE1の恒常的活性化機構の解明と新規治療戦略の可能性2023

    • Author(s)
      内山圭司、吉丸哲郎、松下洋輔、尾野雅哉、三好康雄、笹三徳、片桐豊雅
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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