2020 Fiscal Year Annual Research Report
精神疾患の理解と治療を志向した、分泌タンパク質リーリンの基礎および応用研究
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20H03384
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
服部 光治 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (60272481)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脳 / リーリン / プロテアーゼ / 精神神経疾患 / 遺伝子改変マウス / リン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経回路の構造や機能の破綻は精神神経疾患の原因またはリスクとなる。これらの現象に関わる分子機構を解明することは、脳の正常な働きや精神疾患を理解し、新たな治療法を開発するために極めて重要である。リーリンは、脊椎動物だけに存在する巨大分泌タンパク質であり、脳の層構造形成を司る分子として同定された。しかし成体脳において、リーリンがどの神経細胞に対してどの程度受容されているのか、また、既知経路および脂肪酸代謝経路が、それぞれどの程度寄与しているのか、全貌は不明である。我々は、リーリンのC末端領域が下流情報伝達系の活性化に重要であることを見出し、リーリンC末端領域だけを欠損するノックイン（ΔC-KI）マウスでは、大脳の樹状突起や層構造に異常が生じることを見いだした。また、このマウスは、多動・不安様行動の減少・作業記憶能力の低下など、統合失調症様の症状を示し、リーリン機能低下によるヒトの疾患の一部を再現していることが判った。また、リーリンが特異的な分解により不活化されることを見いだし、この反応を担う酵素として分泌型プロテアーゼADAMTS-3およびADAMTS-2を同定した。意外なことに、生後初期のADAMTS-3の欠損マウス大脳では、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）の数と位置が異常になっていることを発見した。リーリン分解部位に変異を導入したマウスでも同じ現象が観察された。リーリンの活性が弱いマウス（リーリンヘテロ欠損または受容体の一種VLDLRの欠損）では、真逆の現象が観察された。さらに単離したOPC細胞を用いた実験結果もあわせると、リーリンはOPCの分裂や移動を負に制御することが判った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
生後脳におけるリーリンの機能については順調に明らかになってきた。その課程で新たな展開を見いだすこともできた。個体レベルでリーリン機能を増加あるいは減少させることで、マウスの行動にどのような影響があるかについては、現在までのところ思ったほど大きな効果は得られていない。引き続き慎重に解析を続ける。リーリンによる神経細胞の脂質組成への影響については、生化学的解析は順調に進んでいるが、個別の脂質の機能を解明することは容易ではない（当初より織り込み済み）ので、細胞レベルの解析から進めていきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請書に記載した実験を遂行していく。
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